Витами́н К, 1) группа витаминов со сходной химической структурой, включающая две основные жирорастворимые формы – K1 (филлохинон, фитонадион, фитоменадион) и K2 (менахинон); 2) группа лекарств, содержащих витамин K [витамин K1 (фитоменадион) и синтетическую водорастворимую форму – витамин K3 (менадион)]. Формы витамина K различаются по источнику получения, скорости всасывания, распределению в тканях, биодоступности и целевой активности [Lippi. 2011; Vermeer. 2012; Scientific Opinion on the safety ... 2014; Menadione (vitamin K) ... 2017; Фармакология. 2020; Vitamin K as a Diet ... 2020; Eden. 2022].

Функции витамина K

Основными функциями витамина K являются участие в свёртывании крови и в метаболизме костной ткани (кальцификации костей). Витамин К – важный кофактор γ-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты во многих витамин К-зависимых белках, которые необходимы для регуляции свёртывания крови и минерализации костной ткани, а также играют важную роль в защите сердечно-сосудистой системы и участвуют в широком спектре биологических функций (фосфатно-кальциевый гомеостаз, эктопическая кальцификация, дифференцировка и пролиферация клеток, воспаление и передача сигнала) (Danziger. 2008; Большой справочник лекарственных средств. 2011; Lippi. 2011; Vermeer. 2012; Scientific Opinion on the safety ... 2014; Vitamin K as a Diet ... 2020; Харкевич. 2021; Vitamin K – sources ... 2022; Vitamin K ... // Practical-Haemostasis.com).

Пищевые источники витамина К

Витамин К1 (филлохинон) – основная диетическая форма и основной источник витамина К в рационе питания человека; вырабатывается растениями и водорослями, присутствует в основном в зелёных листовых овощах (салат, репа, шпинат, брокколи, брюссельская и белокочанная капуста), фруктах (авокадо, банан, киви), некоторых растительных маслах (соевое, рапсовое) (Lippi. 2011; Booth. 2012; Menaquinones, Bacteria, and the Food Supply. 2013; Maresz. 2015; Vitamin K // Harvard T. H. Chan. School of public health; Vitamin K // Oregon State University).

Витамин К2 (менахинон) в умеренных количествах присутствует в различных продуктах животного происхождения (мясо, молочные продукты, яйца, камбала, угорь) и ферментированных продуктах (Vermeer. 2012). 

Почти все менахиноны также продуцируются бактериями в кишечнике человека (особенно бактероидами). Кишечный синтез недостаточен для компенсации дефицита, т. к. в толстой кишке содержится только 10 % (около 2 мг) потребности человека в витамине K (Lippi. 2011; Role of emerging vitamin K ... 2021).

При ограниченных запасах витамина К организм перерабатывает его в цикле окисления – восстановления, чтобы повторно использовать несколько раз (Maresz. 2015; Vitamin K // Harvard T. H. Chan. School of public health; Vitamin K // Oregon State University).

При кулинарной обработке пищевых продуктов витамин К частично разрушается (Большой справочник лекарственных средств. 2011).

Дефицит витамина K

Симптомы дефицита витамина К: спонтанная кожная пурпура; носовые, желудочно-кишечные, мочеполовые, десневые или другие кровотечения. 

Дефицит витамина К у взрослых встречается редко. Причины дефицита: низкое содержание витамина К в пищевом рационе, некоторые патологические состояния [заболевания печени, холестаз, муковисцидоз, алкоголизм, состояния мальабсорбции (включая воспалительные заболевания кишечника)], бариатрические хирургические операции; применение лекарственных препаратов [антикоагулянтов на основе кумарина и лекарств, препятствующих всасыванию, метаболизму и синтезу витамина К (рифампицин и другие антибактериальные средства)].

Причины дефицита витамина К у новорождённых: низкий резерв витамина К, недостаточный уровень витамина К в грудном молоке и незрелая микрофлора желудочно-кишечного тракта. Дети, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, более подвержены развитию гиповитаминоза К, чем дети, находящиеся на искусственном вскармливании (Vitamin K – sources ... 2022).

Суточная потребность (по данным разных источников)

• Дети до 6 месяцев: 2 мкг (Lippi. 2011; Johnson. 2022).

• Дети от 7 до 12 месяцев: 2,5 мкг (Lippi. 2011; Johnson. 2022).

• Дети от 1 до 3 лет: 30 мкг (Lippi. 2011; Johnson. 2022).

• Дети от 4 до 8 лет: 55 мкг (Johnson. 2022).

• Дети от 9 до 13 лет: 60 мкг (Johnson. 2022).

• Дети от 14 до 18 лет: 75 мкг (Lippi. 2011; Johnson. 2022).

• Взрослые мужчины: 120 мкг (Dietary reference intakes. 2006; Johnson. 2022; Vitamin K // Harvard T. H. Chan. School of public health; Lippi. 2011).

• Взрослые женщины: 90 мкг (Dietary reference intakes. 2006; Johnson. 2022; Vitamin K // Harvard T. H. Chan. School of public health; Lippi. 2011).

• Беременные и кормящие женщины: 90 мкг (Johnson. 2022; Vitamin K // Harvard T. H. Chan. School of public health).

В большинстве источников авторы не уточняют, по отношению к какой форме витамина К указана суточная потребность.

По данным группы экспертов по пищевым продуктам, питанию и аллергии (Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies; NDA) Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (European Food Safety Authority, EFSA), ни один из биомаркёров потребления или содержания в организме витамина К сам по себе не подходит для определения диетических референтных значений для витамина K. Средняя потребность и референтные значения потребления витамина К населением не могут быть рассчитаны для взрослых и детей, в связи с чем эксперты ввели такое понятие, как адекватное потребление. Они считают, что имеющихся доказательств в отношении всасывания, функции и содержания менахинонов в организме или органах недостаточно, поэтому показатели адекватного потребления устанавливают только для филлохинона: 70 мкг/сут – для взрослых (включая беременных и кормящих), 65 мкг/сут – для детей 15–17 лет, 12 мкг/сут – для детей 1–3 лет, 10 мкг/сут – для детей 7–11 мес. (Dietary reference values ... 2017).

Наименования и положение в классификации лекарственных средств

Фитоменадион

Международное непатентованное наименование: фитоменадион.

Химическое наименование: 2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон (Менадион // Справочник химика 21 ; Phytomenadione (Phytomenadionum) // The International Pharmacopoeia. 11 Ed., 2022).

Брутто-формула: C₃₁H₄₆O₂ (Phytonadione // Pubchem; Vitamin K1 // DrugBank online; Phytomenadione (Phytomenadionum) // The International Pharmacopoeia. 11 Ed., 2022).

Молекулярная масса: 450,7 (Vitamin K1 // DrugBank online; Phylloquinone // ChemSpider; Phytomenadione (Phytomenadionum) // The International Pharmacopoeia. 11 Ed., 2022).

Менадион

Международное непатентованное наименование: менадиона натрия бисульфит.

Химическое наименование: 2-метил-1,4-нафтохинон (Менадион // Справочник химика 21; Menadione // ChemSpider; Menadione (International) // Drugs.com).

Брутто-формула: С₁₁Н₈О₂ (Menadion // DrugBank online).

Молекулярная масса: 172,18 (Menadione // Pubchem; Menadion // DrugBank online).

Положение в АТХ-классификации

Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения (В) / антигеморрагические (кровеостанавливающие) средства (В02) / витамин K и другие гемостатики (В02В) / витамин K (В02ВА) / фитоменадион (B02BA01) / менадион (B02BA02).

Область применения

Разрешённые показания к применению, противопоказания и режимы дозирования следует смотреть в утверждённых инструкциях по применению каждого зарегистрированного препарата витамина K на сайте Государственного реестра лекарственных средств Минздрава РФ (Государственный реестр лекарственных средств).

Витамин K (в качестве лекарственного препарата) применяют в следующих лекарственных формах: таблетки (менадиона натрия бисульфит); раствор для внутримышечного введения (менадиона натрия бисульфит); эмульсия для внутривенного и внутримышечного введения (фитоменадион).

Основными зарегистрированными показаниями к применению витамина K являются гиповитаминоз К; геморрагический синдром (связанный с гипопротромбинемией); кровотечения после ранений, травм и хирургических вмешательств; лечение и профилактика геморрагической болезни новорождённых; передозировка препаратов – антагонистов витамина К (варфарин, фениндион, аценокумарол); комплексная терапия дисфункциональных маточных кровотечений, меноррагий.

Профилактика кровотечений, связанных с дефицитом витамина K, у новорождённых

Однократное внутримышечное введение витамина K после рождения эффективно для профилактики классической формы геморрагической болезни новорождённых. Профилактическое применение витамина K (внутримышечно или перорально) улучшает биохимические показатели состояния свёртывания крови через 1–7 дней (Puckett. 2000).

Недоношенные дети имеют низкий уровень витамина K, но из-за существующей неопределённости в отношении доз эти данные часто экстраполируют из рекомендаций по доношенным детям. Витамин К является недорогим лекарственным средством, и в связи с отсутствием доказательств вреда или неэффективности витамина K в предотвращении кровотечений, связанных с дефицитом витамина К, у недоношенных новорождённых, рекомендовано следовать руководствам экспертных органов в назначении витамина К недоношенным детям (Prophylactic vitamin K ... 2018).

Нет данных, что применение витамина К (парентерально или перорально) у женщин с риском преждевременных родов значимо влияет на предотвращение перивентрикулярных кровоизлияний у недоношенных детей или улучшает исходы со стороны развития нервной системы в детском возрасте (Crowther. 2010).

Профилактика и лечение геморрагического синдрома при применении препаратов – антагонистов витамина K

Недостаточно доказательств для определения пользы от дополнительного применения витамина K в низких дозах для повышения стабильности антикоагулянтного эффекта [улучшения контроля международного нормализованного отношения (МНО)] у людей с высокой вариабельностью ответа на варфарин. Необходимы более масштабные исследования высокого качества (Vitamin K for improved ... 2014).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Нет доказательств эффективности дополнительного применения витамина К для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, необходимы дальнейшие исследования высокого качества (Vitamin K for the primary ... 2015).

Основные фармакологические характеристики

Механизм действия

Витамин K участвует в реакции γ-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в факторах свёртывания крови II, VII, IX и Х.

Филлохинон является кофактором γ-карбоксилазы. Гамма-карбоксилаза присоединяет функциональные группы карбоновой кислоты к глутамату, позволяя предшественникам факторов II, VII, IX и X связывать ионы кальция. Связывание ионов кальция переводит эти факторы свёртывания крови в их активную форму, которая затем секретируется из гепатоцитов в кровь, восстанавливая нормальную функцию свёртывания крови. Витамин К также может карбоксилировать белки матрикса в хондроцитах, подавляя кальцификацию суставов, и увеличивать содержание коллагена II типа.

Менадион участвует в качестве кофактора в посттрансляционном γ-карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты некоторых белков в организме. Эти белки включают витамин К-зависимые факторы свёртывания крови II (протромбин), VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса), X (фактор Стюарта-Прауэра), белок С, белок S, белок Zv и специфический фактор остановки роста (Gas6) (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Машковский. 2019; Харкевич. 2021; Menadion // DrugBank online).

Фармакологические эффекты

Основные фармакологические эффекты витамина K: антигеморрагический, протромбогенный. Витамин K является антидотом средств, вызывающих гипопротромбинемию (Большой справочник лекарственных средств. 2011).

Фармакокинетические особенности

Фитоменадион: хорошо абсорбируется в двенадцатиперстной кишке в присутствии солей желчных кислот. Первоначально накапливается в печени (с быстрым снижением концентрации), в незначительных количествах – в тканях. Транспортируется хиломикронами в кровотоке. Биотрансформация в печени. Период полувыведения: 1–1,5 часа. Элиминация: почками, фекалиями (преимущественно в виде метаболитов). Высокие концентрации в кале обусловлены его синтезом кишечной микрофлорой (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Vermeer. 2012; Eden. 2022).

Менадион: быстро всасывается после внутримышечного введения или приёма внутрь. Накопление в тканях незначительное. После метаболической активации в печени окисляется до диоловой формы. Элиминация: почками и фекалиями в виде метаболитов (Большой справочник лекарственных средств. 2011).

Неблагоприятные эффекты и явления при применении

Эффекты передозировки

Фитоменадион (парентеральное применение): у новорождённых детей (особенно недоношенных) – анемия, повышение риска ядерной желтухи.

Менадиона натрия бисульфит: гипервитаминоз K (гиперпротромбинемия, гемолитическая анемия, гипербилирубинемия), редко – судороги (у детей) (Государственный реестр лекарственных средств).

Типичные побочные эффекты

Гематологические: гемолитическая анемия, гемолиз у новорождённых детей с врождённым дефицитом глюкозо-6-дегидрогеназы, гиперкоагуляция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, транзиторное снижение артериального давления.

Со стороны нервной системы: головокружение, изменение вкусовых ощущений.

В месте введения: боль и отёк, при повторных инъекциях в одно и тоже место поражение кожи в виде пятен.

Реакции гиперчувствительности: бронхоспазм, гиперемия лица, кожные высыпания, кожный зуд, аллергические реакции, анафилаксия и анафилактоидные реакции.

Прочие: гипербилирубинемия, желтуха (в том числе ядерная желтуха у грудных детей), профузный пот.

Лекарственные взаимодействия, требующие особого внимания

Витамин K снижает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин, фениндион, аценокумарол). Антациды, колестирамин, колестипол, минеральные масла, сукральфат, дактиномицин уменьшают всасывание витамина K. Антибиотики широкого спектра действия, хинидин, хинин, салицилаты в высоких дозах, сульфаниламиды повышают потребность в витамине К. Применение витамина K вместе с лекарствами, способными вызывать гемолитическую анемию, повышает риск развития гемолитической анемии (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Государственный реестр лекарственных средств).

Резюме и дополнительные сведения

В Модельный перечень основных лекарств ВОЗ 2021 г. включён фитоменадион.

В Перечень ЖНВЛП России 2022 г. включён менадиона натрия бисульфит.

Кокрейновская библиотека:

• 49 Кокрейновских обзоров с 2000 г. и 2904 клинических исследования (КИ) с 1986 г. в Кокрейновском регистре клинических исследований CENTRAL (поиск: vitamin K);

• 84 КИ с 1976 г. в Кокрейновском регистре клинических исследований CENTRAL (поиск: phytomenadion);

• 26 КИ с 1981 г. в Кокрейновском регистре клинических исследований CENTRAL (поиск: menadion);

• 117 КИ с 1984 г. в Кокрейновском регистре клинических исследований CENTRAL (поиск: phylloquinone).

Российская государственная фармакопея: представлен метод количественного определения уровня фитоменадиона.

Международная фармакопея 10 Всемирной организации здравоохранения (2020): представлен фитоменадион.

Особенности применения в период беременности

Категория С по классификации FDA (фитоменадион), для менадиона натрия бисульфита категория FDA не определена; адекватные контролируемые испытания у человека и животных не проведены. Не рекомендовано введение перед родами для профилактики геморрагической болезни новорождённых, возможно токсическое влияние на плод (Большой справочник лекарственных средств. 2011). Применение менадиона натрия бисульфита при беременности и в период родов противопоказано (риск развития гемолитической анемии, гипербилирубинемии и ядерной желтухи у плода и новорождённого) (Государственный реестр лекарственных средств).

Особенности применения в период грудного вскармливания

Нет сведений о проникновении в грудное молоко, негативное влияние на ребёнка не описано (Большой справочник лекарственных средств. 2011). На время применения препарата рекомендовано прекратить грудное вскармливание (Государственный реестр лекарственных средств).

Краткая историческая справка

В 1929 г. Карл Хенрик Дам в Биохимическом институте Копенгагенского университета занимался экспериментальными исследованиями на цыплятах, получавших питание с пониженным содержанием жиров. Дам отметил, что у этих цыплят чаще по сравнению с остальными наблюдали подкожные и внутримышечные кровоизлияния, замедленную свёртываемость крови. В последующие годы аналогичные наблюдения сделали американские исследователи Д. Б. Родерик, У. Ф. Холст и Э. Р. Халбрук.

В 1934 г. Дам в сотрудничестве с Фрицем Шёнхейдером обнаружил, что добавление конопляного семени в пищу предотвращает кровотечения. Он сделал вывод, что конопляное семя содержит неизвестное вещество, обладающее защитным действием в отношении некоторых кровоизлияний. Дам назвал его «витамином коагуляции» (витамином свёртывания). Также он обнаружил, что этот витамин встречается не только в растительных продуктах (капусте, томатах, соевых бобах), но и в некоторых органах животных, особенно в печени (Dam. 1935.; Dam. 1936; Carpenter. 2003; Lippi. 2011; Vitamin K and cystic fibrosis ... 2019; Henrik Dam. Biographical // The Nobel Prize).

В 1935 г. неизвестный антигеморрагический фактор был назван витамином К («К» была первой буквой алфавита, которую ещё не использовали в названиях витаминов в то время, а также первой буквой немецкого слова «коагуляция») (Handbook of vitamins. 2007). Дальнейшая работа Дама показала, что активное соединение представляет собой жирорастворимый витамин, отличный от витаминов A, D и Е (Dam. 1936; Vitamin K and cystic fibrosis ... 2019).

В 1938 г. Г. П. Смит, Э. Уорнер и К. М. Бринкхаус (Университет штата Айова) впервые опубликовали сообщение об успешном лечении витамином K жизнеугрожающего кровотечения у пациента с желтухой и дефицитом протромбина (Warner. 1938; Handbook of vitamins. 2007).

В 1939 г. Даму в сотрудничестве с П. Каррером удалось выделить витамин К, обнаруженный в 1935 г. Г. Дж. Алмкуистом и Э. Л. Р. Стокстадом в люцерне. Витамин К был выделен в почти чистой форме в виде жёлтого масла (Henrik Dam. Biographical // The Nobel Prize).

В 1939 г. Витамин К синтезирован Л. Ф. Физером, Алмкуистом и А. А. Клоусом, а также Э. А. Дойзи и его сотрудниками (Doisy. 1940; Edward A. Doisy. Biographical // The Nobel Prize).

В 1940 г. Дойзи в сотрудничестве с С. А. Тейером, Д. У. Маккоркодейлом и С. Б. Бинкли изучили аналоги витамина К и установили различие между витамином К1, выделенным из люцерны, и витамином К2, выделенным из рыбной муки (обладающим схожим действием с витамином K1, но имеющим иную структуру) (Edward A. Doisy. Biographical // The Nobel Prize).

В 1943 г. Дойзи и Дам были совместно удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие и установление химической структуры витамина K (Edward A. Doisy. Biographical // The Nobel Prize; Vitamin K and cystic fibrosis ... 2019).

В 1942–1943 гг. группа советских биохимиков под руководством академика А. В. Палладина синтезировала водорастворимый аналог витамина К – Викасол (Ivanov. 2017).

В 1945 г. советский педиатр Ю. Ф. Домбровская предположила, что геморрагическая болезнь новорождённых обусловлена дефицитом витамина К (Ivanov. 2017).

В 1960-х гг. открыта химическая структура витамина K2 (Cranenburg. 2007).

В 1974 г. установлена точная функция витамина К в организме после подтверждения зависимости активности протромбина (одного из факторов свёртывания крови) от витамина К. В его присутствии протромбин способен связывать кальций, что является частью процесса свёртывания крови (Vitamin K Dependent ... 1974; Vitamin K and cystic fibrosis ... 2019).

В 1995 г. в Швейцарии представлен новый водорастворимый смешанно-мицеллярный аналог витамина К1 (Konakion MM педиатрический) в качестве замены ранее используемых жирорастворимых капель Konakion для профилактики кровотечений при недостаточности витамина K1 у младенцев (Oral vitamin K1 prophylaxis ... 1999).