Коллаге́н (от греч. κόλλα – гумми, камедь, клей и …ген), простой структурный животный белок, составляющий основу соединительной ткани (кожа, кость, сухожилие, хрящ, связки, роговица и др.) и обеспечивающий её прочность. Коллаген – полиморфный белок, известно 28 его типов, поэтому иногда говорят также о семействе коллагенов (коллагеновых белков).

Функции коллагена

Коллаген широко распространён как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных, не обнаружен у простейших, грибов и растений (растительным коллагеном, или фитоколлагеном, называют гидролизат белков пшеницы). На его долю приходится почти треть всей массы белков позвоночных, т. е. в количественном отношении он преобладает над всеми другими белками.

Коллаген выполняет опорно-механическую функцию, является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса (ВМ); образуя комплексы с другими его компонентами (в том числе с протеогликанами), он участвует в межклеточном взаимодействии, влияет на подвижность клеток, морфогенез органов и тканей в процессе развития и роста организма, т. е. также играет регуляторную роль. Некоторые виды коллагенов присутствуют только в конкретных тканях и выполняют специфические функции [например, коллаген VII участвует в дермо-эпидермальной адгезии, коллаген X задействован в процессах эндохондрального окостенения и способствует кроветворению, коллаген XXIV является маркером дифференцировки остеобластов (Collagen XXIV ... 2008) и т. д.].

Физико-химические свойства коллагена

Аминокислотный состав коллагена характеризуется высоким содержанием остатков глицина (около 30 %) и пролина, наличием остатков модифицированных аминокислот 4-гидроксипролина и 5-гидроксилизина и полным отсутствием циклических аминокислот. На долю пролина и гидроксипролина приходится 25 % от суммы всех других аминокислот.

Коллаген является гликопротеином: на каждые 1000 аминокислотных остатков в полипептидных цепях разных видов коллагенов приходится от 2 до 80 остатков углеводов (галактоза, глюкоза), связанных гликозидной связью через HO-группу гидроксилизина.

Коллаген нерастворим в воде (при рН около 7) и органических растворителях. В воде он набухает, а при нагревании денатурирует, при этом α-цепи расплетаются, образуется желатин; возможна ренатурация с образованием из α-цепей димеров или тримеров, сплетающихся в спираль.

Коллагеновые волокна окрашиваются в розовый цвет под действием гематоксилина и эозина, в голубой или зелёный – при трёххромных окрасках, буро-жёлтый – при импрегнации серебром.

Известно 28 типов коллагена, состоящих из 46 видов полипептидных цепей, которые кодируются почти 40 генами. Они отличаются друг от друга по последовательности аминокислот и по степени модификации, т. е. по интенсивности гликолизирования или гидроксилирования.

Структура коллагена

Первичная структура молекул коллагена представляет собой цепь из повторяющихся пептидных триплетов XY-Gly, где Gly – это глицин, X в большинстве случаев представляет собой пролин (28 %), а Y – гидроксипролин (38 %); триплет ProHypGly – самый распространённый (10,5 %) в коллагене. Вторичная структура молекулы коллагена имеет форму рыхлой «ломаной» α-спирали (3,3 аминокислотных остатка в одном витке, шаг 0,29 нм). Цепи коллагена по размеру составляют от 662 [α1(X)] до 3152 [α3(VI)] аминокислот соответственно.

Третичная структура молекулы коллагена представляет собой суперспираль в виде трёхжильного каната, структура которого стабилизирована главным образом многочисленными водородными связями, а также электростатическими и гидрофобными взаимодействиями. Цепи одних коллагенов идентичны и образуют гомотримеры (коллаген II), других – разные, образуют гетеротримеры (коллаген IX) и встречаются чаще.

Тройная левозакрученная спираль является основной структурной единицей коллагена и называется тропоколлагеном (молекулярная масса около 300 тыс., длина 300 нм, толщина 1,5 нм). Фибриллярные участки тройной спирали, называемые коллагеновыми доменами, фланкированы глобулярными неколлагеновыми (не-XY-Gly) областями (НК-доменами), которые нередко содержат пептидные блоки, характерные для других молекул ВМ. Ковалентно связанные, плотно уложенные молекулы тропоколлагена составляют коллагеновые волокна. Организация последних в соединительной ткани зависит от её биологической функции. Одно волокно коллагена диаметром около 1 мм выдерживает нагрузку более 10 кг.

Биосинтез коллагена

Предшественником коллагена в организме служит проколлаген, который состоит из трёх α-цепей и превращается в функционально активный белок в ходе посттрансляционных модификаций.

Посттрансляционные модификации

Синтез коллагена начинается с образования препропептидов (предшественников α-цепей) с помощью рибосом на поверхности эндоплазматического ретикулума. Полученные препропептиды проходят через ряд посттрансляционных модификаций:

• удаление сигнальных N-пептидов на конце препропептидов;

• гидроксилирование остатков лизина и пролина с помощью железосодержащих ферментов пролилгидроксилазы и лизилгидроксилазы, а также аскорбиновой кислоты в качестве кофактора с образованием гидроксилизина и гидроксипролина;

• гликозилирование отдельных гидроксильных групп лизина галактозой и глюкозой под действием галактозилтрансферазы и глюкозилтрансферазы соответственно.

Получившиеся в результате про-α-цепи скручиваются в тройную спираль, образуя молекулы проколлагена, которые попадают в аппарат Гольджи и с помощью секреторных пузырьков выводятся из клетки в ВМ. Коллагеновые пептидазы в ВМ расщепляют проколлаген, удаляя N- и C-концевые глобулярные домены, в результате чего образуется тропоколлаген и начинается сборка коллагеновых фибрилл. Медь-зависимый фермент лизилоксидаза дезаминирует некоторые остатки лизина и гидроксилизина с образованием альдегидных групп; последние образуют ковалентные связи между собой (при этом формируются альдольные поперечные связи) и с другими остатками лизина и гидроксилизина (при этом формируются ковалентные сшивки между соседними молекулами).

Нарушения в структуре и обмене коллагена

По мере старения организма в тропоколлагене происходит образование всё большего числа поперечных связей, что приводит к изменению механических свойств хрящей и сухожилий, кости становятся ломкими, понижается прозрачность роговицы и т. д.

Нарушения в структуре и обмене коллагена (в том числе генетические) ведут к развитию целого ряда тяжёлых заболеваний, наследственных коллагенопатий, коллагеновых болезней и др. При цинге, например, нарушается процесс гидроксилирования аминокислот; это дестабилизирует тропоколлаген, вследствие чего происходит поражение кожи, сосудов и других органов.

Распад коллагена

Коллаген способен разрушаться под действием специфических ферментов – коллагеназ (из семейства матриксных металлопротеиназ), которые синтезируются в клетках животных и некоторыми бактериями. Период полураспада разных видов коллагена составляет от нескольких дней до года.

Виды коллагена

Известные 28 типов коллагенов (таблица) подразделяют на несколько классов:

• Коллагены, образующие фибриллы (фибриллярные коллагены). Самые распространённые коллагены у позвоночных, влияют на форму и механические свойства тканей, например на прочность кожи, устойчивость к растяжению связок и т. п. (коллагены типов I, II, III , V, XI, XXIV и XXVII).

• Коллагены, образующие сетеподобные структуры (сетеобразующие коллагены). Например, мономеры коллагена IV образуют димеры за счёт взаимодействия НК-доменов С-концов и тетрамеры при взаимодействии НК-доменов N-концов. Они менее прочные на разрыв, чем фибриллярные, но более устойчивые к растяжению в разных направлениях (коллагены типов IV, VI, VIII, X).

• Фибрилл-ассоциированные коллагены с прерывистыми тройными спиралями (fibril-associated collagens with interrupted triple-helices, FACIT). В тройной суперспирали коллагенов из этого класса присутствуют 1–2 коротких неспиральных домена, позволяющие молекулам сгибаться в этих участках. Не образуют фибрилл; связываются с поверхностью фибрилл (или их предшественников), образованных фибриллярными коллагенами (коллаген IX связывается с фибриллами коллагена II, коллаген XII – с фибриллами коллагена I и т. п.), участвуя таким образом в организации ВМ (коллагены VII, IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII, XXVI).

• Коллагены, связанные с мембранами, с прерывистыми тройными спиралями (membrane-associated collagens with interrupted triple-helices, MACIT). Имеют множественные прерывания в тройной спирали, включают в себя трансмембранный домен, не образуют фибрилл, участвуют в процессах клеточной адгезии и передаче сигналов (коллагены XIII, XVII, XXIII, XXV).

• Мультиплексины (multiplexins), коллагены с множественными доменами тройной спирали и прерываниями. В эту группу входят коллаген XV (в основном присутствует в скелетных мышцах и миокарде) и коллаген XVIII (в основном локализован в печени). Нефибриллярные коллагены, представляющие собой гибридные молекулы (включают в себя протеогликаны, например коллаген XV содержит цепи хондроитинсульфата) и связывающиеся с базальными мембранами (Collagen XV ... 2020). Влияют на структуру ВМ, участвуют в процессах дифференцировки, регуляции ряда сигнальных путей.

Существует также ряд белков, содержащих коллагеноподобные домены с тройной коллагеновой спиралью, однако в классификацию коллагенов не входящих. Такие белки (адипонектин, эктодисплазин, глиомедин, колектины, фиколины, рецепторы макрофагов и др.) называют коллагеноподобными, они выполняют структурную и регуляторную роль.

Использование коллагена

Коллаген (его гидролизаты, а также желатин) используется в пищевой промышленности, фармацевтической (производство капсулированных средств), в медицине (препараты для лечения травм и регенерации соединительной ткани, производство имплантов), входит в состав косметических средств. В текстильной промышленности коллагеном обрабатывают ткани для придания им огнезащитных и гидрофобных свойств.