Витами́н D (англ. Vitamin D, лат. Vitaminum D), 1) группа жирорастворимых витаминов со сходной химической структурой, участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого обмена; 2) группа лекарств, содержащих разные формы витамина D, применяемых для профилактики и лечения рахита, рахитоподобных заболеваний и других состояний (обусловленных дефицитом витамина D), остеопороза и его осложнений.

Формы и свойства витамина D

Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению форм (D₁–D₅): эргокальциферол (кальциферол, витамин D₂), колекальциферол (витамин D₃), дигидротахистерин, альфакальцидол (1α-гидроксихолекальциферол) и кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол). Биологически наиболее активными являются витамины D₂ и D₃ (Dietary reference ... 2011; Handbook of vitamins. 2012; Перспективы изучения биологической роли витамина D. 2012; Докучаева. 2017; BNF for Children. 2020).

Витамин D₂ (эргокальциферол), производное эргостерина (растительного стероида), встречающегося в некоторых грибах, дрожжах и растительных маслах, поступает в организм человека вместе с пищей, а также образуется под действием ультрафиолетовых лучей (Ergocalciferol // PubChem; Докучаева. 2017).

Витамин D₃ (колекальциферол) поступает в организм человека вместе с пищей при употреблении продуктов животного происхождения (Dietary reference ... 2011), а также образуется в коже человека под действием ультрафиолетовых лучей (как и витамин D₂) из 7-дегидрохолестерина, предшественником которого является холестерин.

Витамины D₂ и D₃ имеют примерно одинаковую активность, схожие метаболические модели и одинаковое воздействие на организм (Terrie. 2010; Dietary reference ... 2011; Jones. 2022). Обе формы хорошо всасываются в тонкой кишке. Абсорбция происходит путём простой пассивной диффузии и по механизму, в котором участвуют белки-переносчики кишечной мембраны. Одновременное присутствие жира в кишечнике увеличивает всасывание витамина D, но некоторое его количество усваивается даже без пищевого жира. Старение и ожирение не влияют на всасывание витамина D в кишечнике (Vitamin D // National Institutes of Health).

Сам по себе витамин D (в форме D₂ или D₃) биологически неактивен, реализация его биологических эффектов возможна лишь после метаболических преобразований: в печени до 25-гидроксивитамина D [25(OH)D, или кальцидиола] и в почках до 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D, или кальцитриола], который является конечным и самым активным метаболитом витамина D, а по специфике действия его приравнивают к гормонам (D-гормон) (Dietary reference ... 2011; Клинические рекомендации ... 2016; Role of vitamin D ... 2021).

Витамин D обладает свойствами как гормона, так и витамина: играет важную роль в минеральном обмене костей, участвует в метаболизме кальция, фосфора и гомеостазе скелета. Кроме того, витамин D действует как плейотропный гормон с рецепторами в клетках почти всех тканей и регулирует многие клеточные функции (включая эндокринную, аутокринную и паракринную функции), обладает противовоспалительным, антиапоптотическим и антифибротическим действием. Считают, что витамин D участвует в клеточной пролиферации, дифференцировке и иммуномодуляции (Ramasamy. 2020; Vitamin D and calcium deficiency ... 2021; Role of vitamin D ... 2021).

Пищевые источники витамина D

Основные пищевые источники витамина D – обогащённые молочные и зерновые продукты (молоко и йогурт; соевое, миндальное и овсяное молоко), грибы, яичные желтки, печень трески, жирная рыба (лосось, сардины, сельдь, скумбрия). Если молоко и молочные продукты не обогащены, в них обычно мало витамина D, за исключением сливочного масла из-за высокого содержания в нём жира. Растения также являются источником витамина D в форме витамина D₂ (эргокальциферола), эквивалентной биологической формы. В процессе кулинарной обработки и хранения пищевых продуктов происходит потеря большей части витамина D из-за неблагоприятных условий окружающей среды (влияние температуры, pH, соли; воздействие кислорода и света) (Перспективы изучения биологической роли витамина D. 2012; Maurya. 2020; Фармакология. 2020; Vitamin D: dosing ... 2021; Vitamin D // NHS).

Образование витамина D в организме человека

Выработка витамина D в коже человека максимальна при таком уровне воздействия солнечного света, который не вызывает ожогов кожи. Дальнейший метаболизм витамина D в его основную циркулирующую форму 25(OH)D и гормональную форму 1,25(OH)2D происходит в печени, почках и других тканях, где вырабатываемый 1,25(OH)2D выполняет паракринную/аутокринную функцию (кожа, клетки иммунной системы, паращитовидные железы, эпителий кишечника, предстательная железа и молочные железы) (Bikle. 2021).

Содержание витамина D у большинства людей достаточное за счёт обычного потребления с пищей и синтеза в организме под воздействием солнечного света. Но с учётом образа жизни, при котором большая часть повседневной деятельности происходит в помещении, пребывания на солнце часто недостаточно для адекватной продукции витамина D.

Дефицит витамина D

Дефицит витамина D может возникать в результате сочетания недостаточного воздействия солнечного света, недостаточного потребления витамина D с пищей, при генетических дефектах эндогенного рецептора витамина D или при тяжёлых заболеваниях печени или почек. Дефицит витамина D приводит к развитию таких заболеваний/состояний, как рахит или остеомаляция (которые отражают неадекватную минерализацию костей, усиленную компенсаторную деминерализацию скелета и увеличение продукции и секреции паратиреоидного гормона) (Vitamin D // DrugBank).

У большинства пациентов дефицит витамина D протекает бессимптомно. Однако даже умеренный хронический дефицит витамина D может проявляться хронической гипокальциемией и гиперпаратиреозом, что повышает риск развития остеопороза, падений и переломов. У людей с длительным дефицитом витамина D наблюдают симптомы, связанные с вторичным гиперпаратиреозом: боли в костях, артралгии, миалгии, утомляемость, мышечные подёргивания (фасцикуляции) и слабость. Хронический дефицит витамина D приводит к остеопорозу (Vitamin D deficiency. 2023).

Признаки гиповитаминоза и авитаминоза D:

• признаки рахита (у детей): раздутые запястья, искривление нижних конечностей, рахитические «чётки», недостаточный рост, задержка прорезывания зубов и дефекты зубной эмали, боль в костях, миопатия и задержка моторного развития. В редких случаях могут возникать патологические переломы. Наиболее клинически значимый сопутствующий признак алиментарного рахита – биохимическая гипокальциемия, которая возникает в результате истощения общего количества кальция в организме и чаще проявляется в раннем детском возрасте (т. е. в период быстрого роста). Низкий уровень кальция в сыворотке крови может привести к повышению нервно-мышечной возбудимости (в тяжёлых случаях – к тетании и гипокальциемическим судорогам). Проявлением гипокальциемической миопатии может быть кардиомиопатия, иногда с летальным исходом (A brief history ... 2019; Фармакология. 2020; BNF for Children; Vitamin D deficiency. 2023);

• остеомаляция и остеопороз (у взрослых) (Белоусов. 1993; Фармакология. 2020; Vitamin D deficiency. 2023).

Факторы, предрасполагающие к развитию дефицита витамина D:

• заболевания костей (рахит, остеомаляция, остеопороз, гиперпаратиреоз);

• возраст > 60 лет, падения и переломы в анамнезе;

• ожирение (взрослые с индексом массы тела 30 кг/м² и более, пациенты после бариатрических операций);

• период беременности и кормления грудью при наличии факторов риска;

• хроническая болезнь почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин);

• печёночная недостаточность (стадии II–IV);

• синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), целиакия, радиационный энтерит, муковисцидоз;

• гранулёматозные заболевания (саркоидоз, туберкулёз, гистоплазмоз, бериллиоз коккцидиомикоз);

• приём лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, антиретровирусные и противогрибковые препараты, холестирамин, противоэпилептические лекарственные средства).

  (Клинические рекомендации ... 2016; Johnson. 2022; Vitamin D deficiency // MedlinePlus.)

Суточная потребность

Суточная потребность в витамине D:

• у детей до 1 года – 10 мкг (400 МЕ);

• у детей от 1 года до 18 лет – 15 мкг (600 МЕ);

• у взрослых от 18 до 70 лет – 10–15 мкг (400–600 МЕ);

• у взрослых старше 70 лет – 20 мкг (800 МЕ);

• у беременных и кормящих – 15 мкг (600 МЕ).

(Белоусов. 1993; Большой справочник лекарственных средств. 2011; Фармакология. 2020; Vitamin D // National Institutes of Health.)

Наименования и положение в классификации лекарственных средств

Эргокальциферол

Международное непатентованное наименование: Эргокальциферол; Ergocalciferol.

Химическое наименование: (5Z, 7Е, 22Е)-9, 10-секоэргоста-5, 7, 10(19), 22-тетраен-3-ол.

Брутто-формула: C₂₈H₄₄O.

Молекулярная масса: 396,65.

(Большой справочник лекарственных средств. 2011; Ergocalciferol // PubChem.)

Колекальциферол

Международное непатентованное наименование: Колекальциферол; Сolecalciferol.

Химическое наименование: (3β, 5Z, 7E)-9, 10-секохолеста-5, 7, 10 (19)-триен-3-ол.

Брутто-формула: C₂₇H₄₄O.

Молекулярная масса: 384,64.

(Свойства вещества: холекальциферол; Ergocalciferol // PubChem.)

Положение в АТХ-классификации

Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ (А) / Витамины (А11) / Витамины A и D и их комбинации (A11C) / Витамин D и аналоги (А11СС) / эргокальциферол (A11CC01), дигидротахистерол (A11CC02), альфакальцидол (A11CC03), кальцитриол (A11CC04), колекальциферол (A11CC05), кальцифедиол (A11CC06), A11CC20 (комбинации), комбинации колекальциферола (A11CC55) (ATC/DDD Index 2022 – WHOCC).

Область применения

Разрешённые показания к применению, противопоказания и режимы дозирования следует смотреть в утверждённых инструкциях по применению каждого зарегистрированного препарата витамина D на сайте Государственного реестра лекарственных средств Минздрава РФ (Государственный реестр лекарственных средств).

Витамин D (в качестве лекарственного препарата) применяют внутрь в лекарственных формах:

• колекальциферол – капли для приёма внутрь, капсулы и капсулы жевательные, таблетки жевательные, таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

• эргокальциферол – капли для приёма внутрь.

Основными показаниями к применению витамина D являются профилактика и лечение дефицита витамина D, профилактика и лечение рахита и рахитоподобных заболеваний у детей, профилактика и комплексная терапия остеопороза и его осложнений.

Профилактика и лечение дефицита витамина D

Нет доказательств эффективности применения витамина D для улучшения плотности костной ткани у здоровых детей с нормальным уровнем витамина D, но предполагают, что применение витамина D у детей с дефицитом витамина D может быть клинически полезным (Vitamin D supplementation ... 2010).

Профилактика и лечение рахита и рахитоподобных заболеваний у детей

Нет достаточных доказательств, чтобы поддержать или опровергнуть текущую практику применения витамина D в сочетании с кальцием для лечения алиментарного рахита (Vitamin D, calcium ... 2020). Применение витамина D или кальция с целью профилактики алиментарного рахита в группах высокого риска может быть разумным до появления новых данных из клинических исследований (Lerch. 2007).

Профилактика переломов

Витамин D в сочетании с кальцием могут помочь предотвратить перелом бедра или любой другой тип перелома (вероятная польза должна быть сбалансирована с риском образования камней в почках, заболеваний почек, желудочно-кишечного тракта или сердечно-сосудистых заболеваний). Связь комбинации витамина D и кальция с повышенным риском смерти не установлена. Не подтверждено, что витамин D в монотерапии в используемых дозах и формах эффективен для профилактики переломов у пожилых людей. Приём альфакальцидола может защитить от переломов позвонков. Из неблагоприятных эффектов наблюдали небольшое, но значимое увеличение желудочно-кишечных симптомов и заболеваний почек, связанных с приёмом витамина D и кальция. Применение кальцитриола может быть связано с повышенной частотой гиперкальциемии (Avenell. 2014).

Показано, что витамин D в сочетании с кальцием предотвращают потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника и предплечье у пациентов, получающих кортикостероиды (Calcium and vitamin D ... 1998).

Смертность от всех причин и онкологических заболеваний

Есть некоторые доказательства, что витамин D3 может снижать смертность от всех причин и смертность от онкологических заболеваний преимущественно у пожилых людей. Витамин D₂, альфакальцидол и кальцитриол не оказывали статистически значимого влияния на смертность. При этом витамин D₃ в сочетании с кальцием усиливал нефролитиаз, а альфакальцидол и кальцитриол усиливали гиперкальциемию (Vitamin D supplementation ... 2014).

Онкологические заболевания

Нет убедительных доказательств, что препараты витамина D уменьшают или увеличивают заболеваемость раком у пожилых женщин (Vitamin D supplementation ... 2014).

Псориаз

Аналоги витамина D при хроническом бляшечном псориазе сравнимы по эффективности с кортикостероидами, но кортикостероиды вызывают меньше местных нежелательных явлений (Topical treatments ... 2013).

Комбинация стероида и витамина D и монотерапия стероидами являются эффективным местным лечением хронического бляшечного псориаза с наименьшим риском побочных эффектов (Topical treatments for scalp psoriasis. 2016).

Заболевания дыхательной системы

Нет доказательств влияния витамина D на смертность или респираторные инфекции у детей в возрасте до 5 лет (Vitamin D supplementation ... 2016).

Нет доказательств, что пероральное введение витамина D в качестве дополнения к лечению детей в возрасте до 5 лет с острой пневмонией оказывает значимое влияние на исходы заболевания (Das. 2018).

В настоящее время недостаточно доказательств для определения пользы и вреда витамина D для лечения COVID-19. Доказательства эффективности витамина D для лечения COVID-19 весьма сомнительны (Stroehlein. 2021).

Нет доказательств клинической пользы или вреда добавок витамина D при муковисцидозе (Vitamin D supplementation for cystic fibrosis. 2014).

Не обнаружено доказательств, что применение витамина D или его гидроксилированных метаболитов может снизить риск обострений и тяжёлых приступов бронхиальной астмы или улучшить контроль астмы (Vitamin D for the management of asthma. 2023).

Рассеянный склероз

У людей с рассеянным склерозом приём витамина D, вероятно, не влияет на соответствующие клинические исходы или новые поражения, выявляемые при магнитно-резонансной томографии (Vitamin D for the management ... 2018).

Беременность и период кормления грудью

Дополнительный приём витамина D во время беременности, вероятно, снижает риск преэклампсии, гестационного диабета, низкой массы тела младенцев при рождении и может снизить риск тяжёлого послеродового кровотечения. В отношении риска преждевременных родов его влияние незначительное или отсутствует (Palacios. 2019).

Дополнительный приём витамина D в сочетании с кальцием, вероятно, снижает риск преэклампсии, но может увеличить риск преждевременных родов (Palacios. 2019).

Мало доказательств в отношении использования витамина D у кормящих матерей или у младенцев в группах населения с низким риском дефицита витамина D. В отношении популяций с высоким риском дефицита витамина D имеются доказательства низкой определённости, что витамин D в дозе 400 МЕ в сутки (назначенный ребёнку) или в более высоких дозах (назначенный кормящей матери) может предотвратить дефицит витамина D, хотя влияние на здоровье костей неясно (Tan. 2020).

Влияние на рост у детей

Витамин D несколько улучшает z-показатель длины тела/роста к возрасту по сравнению с плацебо, но из-за низкого качества доказательств нет уверенности в истинном влиянии витамина D на линейный рост или в побочных эффектах у детей в возрасте до 5 лет по сравнению с плацебо (Effects of oral vitamin D supplementation ... 2020).

Хронические заболевания печени

Недостаточно доказательств, чтобы определить, оказывает ли витамин D полезное или вредное влияние на хронические заболевания печени у взрослых (Vitamin D supplementation for chronic liver diseases ... 2021).

Хронические заболевания почек

Недостаточно доказательств в отношении влияния препаратов витамина D на смертность и сердечно-сосудистые исходы у людей с хронической болезнью почек (ХБП), не нуждающихся в диализе (Vitamin D compounds ... 2009).

Препараты витамина D могут привести к улучшению при заболеваниях костей, связанных с ХБП, оцениваемому по изменениям уровня паратиреоидного гормона (ПТГ). Неизвестно, приводит ли снижение уровня ПТГ к улучшению клинических исходов, таких как ускорение роста, снижение частоты переломов или снижение риска сердечно-сосудистой кальцификации (Hahn. 2015).

Основные фармакологические характеристики

Механизм действия

Механизм действия витамина D включает стимуляцию всасывания Са²⁺ и фосфора из тонкой кишки, регуляцию фосфорно-кальциевого обмена, связывание активных метаболитов с рецепторами, инициацию синтеза кальцийсвязывающего белка, увеличение всасывание Ca²⁺ из тонкой кишки, усиление реабсорбции в дистальных канальцах почек, увеличение захвата костной тканью, поддержание нормального уровня Ca²⁺ во внеклеточной жидкости (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Машковский. 2019; Харкевич. 2021).

Основная биологическая функция витамина D заключается в поддержании нормального уровня сывороточного кальция и фосфора в кровотоке за счёт усиления способности тонкой кишки поглощать эти минералы из пищи. В печени витамин D₃ или D₂ гидроксилируется до 25-гидроксивитамина D, а затем до основного активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D в почках посредством дальнейшего гидроксилирования. Этот конечный метаболит связывается с эндогенными рецепторами витамина D, что приводит к выполнению регуляторных функций, таких как поддержание баланса кальция, регуляция ПТГ, стимулирование реабсорбции кальция в почках, увеличение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике и увеличение содержания кальция, а также мобилизация кальция и фосфора из костей в плазму для поддержания сбалансированных уровней каждого из них в костях и в плазме (Vitamin D // DrugBank).

Витамин D можно рассматривать как:

• витамин – поддерживает уровень неорганического фосфора и кальция в плазме выше порогового значения и повышает всасывание кальция в тонкой кишке;

• многофункциональный гормон или прогормон – влияет на ядра клеток-мишеней и стимулирует транскрипцию ДНК и РНК, что сопровождается усилением синтеза специфических белков; оказывает стимулирующее действие на иммунную систему, сердечно-сосудистую систему, эндокринную систему и другие метаболические процессы, может регулировать экспрессию более 1 тыс. генов человека, участвующих в скелетных и других биологических функциях. В мышечной ткани при недостатке витамина D снижается захват кальция саркоплазматическим ретикулумом, что проявляется мышечной слабостью (Белоусов. 1993; Carlberg. 2016; Ellison. 2021).

Фармакологические эффекты

Витамин D оказывает антигипопаратиреоидный и антигипокальциемический эффекты.

Начало действия через 12–24 ч, терапевтический эффект развивается через 10–14 дней, длительность действия (при приёме внутрь) до 6 месяцев.

(Большой справочник лекарственных средств. 2011.)

Фармакокинетические особенности

Эргокальциферол (витамин D₂) всасывается в тонкой кишке в присутствии желчи. Связь с белками: специфический α-глобулин (для транспорта). Всасывание в кишечнике не имеет ограничений, за исключением наличия состояний, связанных с нарушением всасывания жиров. Депо: печень (в виде хиломикронов), мышцы, жировые депо. Биотрансформация (последовательная в 2 этапа) в печени и почках. Период полувыведения около 19–48 ч, депозиты в жировой ткани сохраняются длительно. Элиминация желчью, почками (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Vitamin D // DrugBank).

Колекальциферол (витамин D₃): всасывание более полное и быстрое, чем у эргокальциферола. Связь с белками: специфический α-глобулин (для транспорта), витамин D₃-связывающий белок для колекальциферола. Депо в печени и жировой ткани. Биотрансформация (последовательная в 2 этапа) в печени и почках. Элиминация желчью и почками (Большой справочник лекарственных средств. 2011).

Схематическое изображение метаболизма витамина D в организме человека.Схематическое изображение метаболизма витамина D в организме человека.По данным некоторых исследований, период полувыведения 1,25-гидроксивитамина D₃ может составлять около 15 ч, а 25-гидроксивитамина D₃ – около 15 дней. Периоды полувыведения любого конкретного витамина D могут быть разными, а периоды полувыведения метаболитов витамина D₂ короче, чем витамина D₃ (на это влияет концентрация белка, связывающего витамин D, и генотип у конкретных лиц) (Vitamin D // DrugBank).

В печени происходит гидролиз витаминов D₃ и D₂ до кальцидиола (25-гидроксихолекальциферола) и эркальцидиола (25-гидроксиэргокальциферола) соответственно ферментом 25-гидроксилазой. На уровне почек кальцидиол и эркальцидиол гидроксилируются с образованием кальцитриола (1,25-дигидроксихолекальциферола) и эркальцитриола (1,25-дигидроксиэргокальциферола), основных биологически активных форм витаминов D₃ и D₂ соответственно, под действием фермента 1α-гидроксилазы. Согласно данным ряда исследований связь с белками у витамина D₃ около 50–80 %, у витамина D₂ более 99,8 % (Vitamin D // DrugBank).

Неблагоприятные эффекты и явления при применении

Эффекты передозировки и токсические эффекты

• Дозы, связанные с токсичностью, индивидуальны.

• Токсичность (гипервитаминоз) возможна при приёме терапевтических доз кальцитриола.

• Гипервитаминоз D возникает в результате избыточного перорального приёма препаратов витамина D, а не из-за чрезмерного воздействия солнечного света.

• Симптомы острой интоксикации: гиперкальциемия, гиперкальциурия, анорексия, тошнота, рвота, жажда, полиурия, мышечная слабость, боли в суставах, диффузная деминерализация костей и дезориентация, запоры, лёгкий ацидоз, анемия или потеря веса.

• Хроническая интоксикация может привести к нефрокальцинозу и болям в костях.

• Хроническая индуцированная витамином D гиперкальциемия: риск генерализованной сосудистой кальцификации, нефрокальциноз, кальцификаты (гипертония, почечная недостаточность). Риск высок при сочетании гиперкальциемии и гиперфосфатемии.

• Риск тяжёлой токсичности: при применении ≥ 20–60 тыс. МЕ в сутки в течение нескольких недель/месяцев у взрослых, 2–4 тыс. МЕ в сутки у детей.

• Дети: чувствительность новорождённых к витамину D может быть различной, некоторые из них могут быть чувствительными даже к очень низким дозам. У детей, получающих витамин D в дозе 1800 МЕ в течение длительного периода времени, повышается риск возникновения задержки роста.

• Период грудного вскармливания: у кормящей матери, получающей большие дозы витамина D, в грудном молоке появляется 25-гидроксихолекальциферол, вызывающий гиперкальциемию у ребёнка (при назначении витамина D кормящей женщине необходим мониторинг концентрации кальция в сыворотке младенцев).

  (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Vitamin D // DrugBank; Handbook of vitamins. 2012; Johnson. 2022; Vitamin D deficiency. 2022.)

Типичные побочные эффекты

Ранние симптомы: боли в костях, запоры, диарея, дремота, сухость во рту, жажда, энурез, нерегулярные сердцебиения, потеря аппетита, металлический вкус во рту, боли в мышцах, тошнота, рвота, зуд, необычная усталость.

Поздние симптомы: потемнение мочи, конъюнктивит, снижение либидо, кальцификаты, повышение температуры тела, повышенное кровяное давление, повышенная чувствительность глаз к свету, раздражение глаз, летаргия, психоз, ринорея, снижение веса (Большой справочник лекарственных средств. 2011).

Лекарственные взаимодействия, требующие особого внимания, включают совместное применение витамина D:

• с антацидами, содержащими алюминий и магний (риск гипералюминемии и гипермагниемии, особенно при хронической болезни почек);

• противосудорожными средствами [гидантоин, барбитураты, примидон] (снижение эффективности витамина D; может потребоваться дополнительное введение витамина D при длительной терапии противосудорожными средствами);

• кальцитонином, этидроновой кислотой, памидроновой кислотой, пликамицином и кортикостероидами (антагонизм с витамином D);

• препаратами кальция в высоких дозах, диуретиками [тиазидами] (риск гиперкальциемии, обязателен мониторинг кальция в сыворотке крови при длительной терапии);

• холестирамином, колестиполом, минеральными маслами (снижение всасывания витамина D);

• сердечными гликозидами (риск гиперкальциемии и аритмий);

• препаратами, содержащими фосфор [в высоких дозах] (риск гиперфосфатемии);

• аналогами витамина D [риск токсических эффектов, особенно не рекомендовано сочетание с кальцифедиолом] [Большой справочник лекарственных средств. 2011; Государственный реестр лекарственных средств).

Резюме и дополнительные сведения

В Модельный перечень основных лекарств ВОЗ 2021 года включены эргокальциферол и колекальциферол.

В Перечень ЖНВЛП России на 2022 год включены колекальциферол и аналоги витамина D (альфакальцидол, кальцитриол, парикальцитол).

Кокрейновская библиотека:

• 80 Кокрейновских обзоров с 1998 г. и 14 751 клиническое исследование (КИ) с 1965 г. в Кокрейновском регистре клинических исследований CENTRAL (поиск: «vitamin D»);

• 3 Кокрейновских обзора с 2014 г. и 308 КИ с 1952 г. (поиск: «vitamin D2»);

• 7 Кокрейновских обзоров с 2014 г. и 4160 КИ с 1973 г. (поиск: «vitamin D3»);

• 7 Кокрейновских обзоров с 2014 г. и 1804 КИ с 1967 г. (поиск: «ergocalciferol»);

• 8 Кокрейновских обзоров с 2007 г. и 927 КИ с 1980 г. (поиск: «colecalciferol»);

• 8 Кокрейновских обзоров с 2009 г. и 406 КИ с 1981 г. (поиск: «alfacalcidol»);

• 9 Кокрейновских обзоров с 2009 г. и 2033 КИ с 1978 г. (поиск: «сalcitriol»);

• 4 Кокрейновских обзора с 2009 г. и 285 КИ с 1998 г. (поиск: «paricalcitol»).

Особенности применения в период беременности

• Категория B, C по классификации FDA.

• При приёме терапевтических доз проблемы не зарегистрированы.

• В отношении острой и хронической токсичности витамина D у беременных данных недостаточно. Безопасность доз, превышающих 400 МЕ (10 мкг) витамина D₃ в день, во время беременности не установлена.

• Возможные последствия гиперкальциемии во время беременности, вызванной чрезмерным потреблением витамина D, у новорождённых: гиперкальциемия, синдром надклапанного аортального стеноза; подавление высвобождения ПТГ у новорождённого ребёнка (что приводит к гипокальциемии, тетании и судорогам).

• Поскольку исследования на животных продемонстрировали аномалии плода, связанные с гипервитаминозом D, следует избегать использования витамина D сверх рекомендуемой диетической нормы во время нормальной беременности (Vitamin D // DrugBank; Ergocalciferol // PubChem).

Особенности применения в период кормления грудью

• Витамин D проникает в грудное молоко (содержание в грудном молоке вариабельно).

• У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, особенно недоношенных или рождённых от матерей с дефицитом витамина D, может возникнуть дефицит витамина D.

• Концентрация витамина D в грудном молоке женщин, принимающих 400 МЕ витамина D в день, может быть недостаточной для обеспечения суточной потребности ребёнка, находящегося исключительно на грудном вскармливании, а также для коррекции ранее существовавшего дефицита витамина D у младенца.

• Использование чрезмерного количества витамина D у кормящих матерей может привести к гиперкальциемии у младенцев (Большой справочник лекарственных средств, 2011; Ergocalciferol // PubChem; Maternal versus infant vitamin D ... 2019; BNF for Children).

Особенности применения у детей

Большинство молочных смесей и пищевых добавок содержат достаточное количество витамина D для профилактики дефицита. Обычный пищевой дефицит витамина D можно предотвратить путём перорального приёма препаратов витамина D под контролем врача-педиатра. Чрезмерный приём витамина D может вызвать гиперкальциемию. Детям с нарушением функции почек, получающим высокие дозы витамина D, необходим регулярный мониторинг концентрации кальция в плазме (BNF for Children).

Краткая историческая справка

В 1919 г. сэр Эдвард Мелланби (Edward Mellanby) доказал антирахитические свойства трескового жира благодаря содержанию в нём особого витамина (O’Reilly. 1976). Мелланби показал, что рахит можно предотвратить с помощью добавления в пищу рыбьего жира или молочного жира. Он предположил, что пищевым фактором для профилактики рахита может быть витамин А (Brunton. 1993).

В 1919 г. немецкий педиатр Курт Хульдшинский (Kurt Huldschinsky) открыл эффективное действие ртутно-кварцевой лампы (искусственное «горное солнце») при лечении детей, больных рахитом, тем самым доказав антирахитическое действие ультрафиолетового излучения (Elder. 2014).

В 1922 г. Элмер Макколлум (Elmer McCollum) доказал, что пищевой фактор, о котором писал Мелланби, не витамин A (Studies on experimental rickets. 1922), а новый витамин, который он назвал витамином D (Lund. 1981).

В 1920-х гг. Гарри Голдблатт (Harry Goldblatt), Кэтрин Сомс (Katherine Soames), Гарри Стинбок (Harry Steenbock) и Арчи Блэк (Archie Black), а также Альфред Гесс (Alfred Hess) и Милдред Вайншток (Mildred Weinstock) независимо друг от друга обнаружили, что облучение определённых продуктов питания ультрафиолетовым светом делает эти продукты антирахитичными (Современные аспекты диагностики и лечения недостаточности витамина D ... 2019; Goldblatt. 1923; Hess. The antirachitic value ... 2. 1925; 3. 1925; Chesney. 2012).

В 1928 г. химик Адольф Виндаус (Adolf Windaus) получил Нобелевскую премию по химии за свою работу по строению стеролов и их связи с витаминами; в частности, он смог показать образование витамина D из эргостерина под действием ультрафиолетового излучения (Adolf Windaus. Biographical).

В 1932 г. структура витамина D₂ была определена и названа одновременно А. Виндаусом (Über das krystallisierte Vitamin D2. 1932) в Германии и Т. Ангусом с соавторами (A crystalline antirachitic substance. 1931) в Англии, которые назвали его эргокальциферолом.

В 1936 г. Виндаус с коллегами (Windaus. 1938) определили структуру витамина D₃, содержащегося в рыбьем жире. Было доказано, что встречающийся в природе витамин – это витамин D₃ (колекальциферол).

В 1969 г. Марк Хаусслер (Mark Haussler) и Энтони Норман (Anthony Norman) после изучения ядерных фрагментов клеток кишечника идентифицировали специфический белок, связывающий витамин D, названный рецептором витамина D (VDR) (Haussler. 1969).