Рецепторы
Реце́пторы (лат. receptor – получатель, приёмник, от recipio – получать, принимать), группа белков, с помощью которых клетки и организм в целом воспринимают действие внешних и внутренних раздражителей. Рецепторы способны изменять свою пространственную конфигурацию в ответ на определённый тип раздражителя, активировать механизмы передачи (трансдукции) сигнала и запускать ответную реакцию клетки, оказывая влияние на её метаболизм и функциональное состояние (пролиферация, секреция и т. д.). В роли раздражителей могут выступать т. н. сигнальные молекулы, или лиганды (в том числе гормоны, медиаторы, факторы роста), и физические факторы (температура, кванты света, механическое воздействие). Различные клетки организма, в зависимости от их функции, имеют свой набор рецепторов. В соответствии с локализацией в клетке различают мембранные, цитоплазматические и ядерные рецепторы. Классификация рецепторов также проводится на основе их структуры, механизмов передачи сигнала и природы лигандов.
Большинство рецепторов представлено встроенными в плазматическую мембрану (интегральными) белками; при этом лиганд присоединяется к рецептору с внешней стороны клетки. Мембранные рецепторы функционируют в виде гомо- или гетеродимеров и олигомеров. Образование гетеродимерных комплексов модулирует лигандную специфичность и расширяет сигнальные возможности рецепторов. Сигналы от рецепторов передаются на внутриклеточные и мембранные эффекторные системы – протеинкиназы и другие ферменты, ионные каналы, транскрипционные факторы, сократительные белки и некоторые другие мишени. Передача сигнала может происходить разными способами: в результате взаимодействия части молекулы рецептора, ориентированной внутрь клетки, с мишенями в своём ближайшем микроокружении; с помощью вторичных посредников (мессенджеров), действующих на относительном удалении от рецептора; путём изменения электрического потенциала плазматической мембраны, благодаря чему сигнал распространяется по всей клеточной поверхности и может передаваться на большие расстояния. В большинстве случаев центральную роль в проведении внешних сигналов играет фосфорилирование соответствующих белков с участием протеинкиназ. Вторичными посредниками служат поступающие в цитоплазму клетки из внешней среды или из внутриклеточных органелл ионы кальция и образующиеся ферментативным путём циклическая аденозиндифосфатрибоза, циклические аденозин- и гуанозинмонофосфаты, никотинатадениндинуклеотидфосфат, продукты расщепления липидов плазматической мембраны – D-миоинозитол-1,4,5-трисфосфат, диацилглицерин, арахидоновая кислота.
Самое большое семейство рецепторных белков образуют т. н. гептаспиральные рецепторы (содержат семь альфа-спиральных трансмембранных доменов, отсюда название). В связывании лигандов участвует N-концевой фрагмент (обычно гликозилирован) и другие части молекулы, расположенные с внешней стороны клеточной мембраны. С-концевой фрагмент и пептидные петли, обращённые внутрь клетки, сопряжены с ГТФ-связывающими G-белками – универсальными посредниками при передаче сигналов от этих рецепторов, адапторными белками и т. н. каркасными белками, которые формируют примембранный «скелет», на котором крепятся компоненты эффекторных систем, участвующих в передаче сигналов от рецептора. У человека гептаспиральные рецепторы кодируются примерно 800 генами (около 3 % от общего числа генов). Эти рецепторы осуществляют восприятие пахучих веществ, феромонов, молекул веществ горького и сладкого вкуса, большинства гормонов и нейромедиаторов, простагландинов, многих других биологически активных соединений внутренней среды организмов, квантов света (родопсины) и т. д.
Большая группа рецепторов плазматических мембран обладает собственной протеинкиназной активностью. К их числу относятся рецепторные тирозинкиназы. Их лигандсвязывающий домен расположен на поверхности мембраны, а активный центр обращён внутрь клетки. При активации рецептора происходит димеризация фермента и автофосфорилирование тирозиновых остатков в его С-концевых фрагментах. К остаткам фосфотирозина присоединяются адапторные белки, через которые запускаются процесс фосфорилирования ряда других белков и активация факторов транскрипции соответствующих генов. Тирозинкиназы опосредуют действие инсулина и ряда белковых факторов роста. Рецепторные серин/треонинкиназы активируются морфогенетическими факторами роста, регулирующими эмбриональное развитие. Рецепторы цитокинов, не обладая собственной киназной активностью, взаимодействуют с тирозинкиназами, которые автофосфорилируются при активации рецептора, а далее фосфорилируют соответствующие факторы транскрипции, запуская деление клеток. Рецепторы Т- и В-лимфоцитов, распознающие антигены, присоединяют и активируют цитоплазматические тирозиновые киназы семейства Src family kinases. Рецепторы аминокислот и сахаров у бактерий, этилена у растений состоят из рецепторного фермента гистидинкиназы и т. н. регулятора ответа – цитоплазматического белка, передающего сигнал на эффекторную систему. Мембранные рецепторные гуанилатциклазы выявлены в сосудах, кишечнике, эпителии, фоторецепторных клетках. Их лигандом в сосудах является предсердный натрийуретический гормон, снижающий артериальное давление. Вторичным посредником в этом случае служит циклический гуанозинмонофосфат; он активирует протеинкиназу, которая фосфорилирует клеточные белки, меняя их активность. Адгезивные рецепторы, осуществляющие взаимодействие клеток между собой и с внеклеточным матриксом, – интегрины, кадгерины и селектины – передают системе цитоскелета информацию о миграции клетки или сцеплении с матриксом.
Ионотропные рецепторы (лигандуправляемые ионные каналы) усиливают или тормозят клеточную активность путём изменения электрического потенциала плазматической мембраны. Рецепторы этого типа участвуют в передаче нервных импульсов, сокращении мышечных клеток, секреции гормонов и медиаторов, в реакции фототропизма у растений. К возбуждающим относятся, например, отдельные типы рецепторов ацетилхолина, серотонина, АТФ, терморецепторы. Вызываемая ими деполяризация за счёт входа ионов натрия запускает потенциал действия и индуцирует открывание потенциалуправляемых кальциевых каналов. Активация рецепторов гамма-аминомасляной кислоты и глицина ведёт к открыванию каналов для ионов хлора, которые гиперполяризуют постсинаптическую мембрану. Ионотропные рецепторы представлены преимущественно в электровозбудимых клетках (нейронах, мышечных и секреторных клетках).
Рецепторы, локализованные в цитоплазме или ядерном матриксе, связывают жирорастворимые вещества, свободно проникающие через липидный бислой плазматической мембраны. У животных внутриклеточные рецепторы осуществляют рецепцию газов. Цитоплазматическая гуанилатциклаза служит рецептором оксидов азота и углерода, аденилатциклаза – рецептор аниона. Находящиеся в кровеносных сосудах рецепторы газов принимают участие в регуляции кровообращения. Ядерные рецепторы опосредуют, например, действие на клетки стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D3, которые могут проходить через плазматические мембраны за счёт диффузии. После присоединения лиганда ядерные рецепторы приобретают способность связываться с определёнными последовательностями в ДНК, вызывая усиление или подавление транскрипции соответствующих генов.
Традиционно в физиологии рецепторами называются также концевые образования чувствительных нервных волокон, воспринимающие те или иные виды раздражителей (механорецепторы, в том числе фонорецепторы органов слуха; терморецепторы; фоторецепторы; хеморецепторы) и преобразующие их в нервные импульсы. Таким образом, рецепторы являются периферической частью анализаторов. Они могут быть представлены свободными окончаниями афферентных (чувствительных) нейронов, разветвляющимися в тканях (например, болевые рецепторы), или окружены специальными структурами (инкапсулированные рецепторы давления в коже, барорецепторы артериальных сосудов). Наиболее сложно организованы рецепторы слуховой системы млекопитающих (кортиев орган) и сетчатки глаза (колбочки, палочки). Анализ состояния внутренней среды организма осуществляют интероцепторы (интерорецепторы). Раздражения, действующие на организм из внешней среды, воспринимают высокоспециализированные чувствительные образования (экстероцепторы, экстерорецепторы). Работа любого рецептора сенсорных систем основана на изменении конформации рецепторных белков.
Нарушения работы рецепторов являются причиной многих нейроэндокринных, сердечно-сосудистых, онкологических, неврологических заболеваний. Лиганды рецепторов и ингибиторы сопряжённых с рецептором сигнальных систем составляют большую часть (не менее 50 %) от применяемых лекарственных средств.