Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания
Атеросклероти́ческие серде́чно-сосу́дистые заболева́ния (АССЗ), хронические заболевания, характеризующиеся специфическим поражением артерий, которое приводит к расстройствам кровообращения.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе атеросклеротические (АССЗ) и их осложнения [нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт], являются основными причинами инвалидизации и смертности в большинстве европейских стран, включая Россию. В основе большинства случаев ССЗ лежит атеросклероз, при котором холестерин и другие липиды, а также клеточные элементы и фибрин накапливаются в стенках артерий, формируя бляшки, и тем самым ограничивают кровоток.
Наиболее распространены такие проявления АССЗ, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), ИМ, нарушение мозгового кровообращения (НМК). ИБС является одной из основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в экономически развитых странах.
Патогенез
В настоящее время считают, что в основе развития атеросклеротического процесса в стенке сосуда лежит эндотелиальная дисфункция, связанная с нарушением баланса между гуморальными факторами, оказывающими потенциальное защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин – PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион), а также атеросклеротический процесс вызывается эндотоксимией, приводящей к повреждению гликокаликса эндотелия, повышению проницаемости эндотелия для активизированных макрофагов, апоптозу и аноикозу эндотелиоцитов с образованием дефектов в монослое. Одновременно происходит активация иммуновоспалительных процессов в сосудистой стенке под влиянием вторичных стимулирующих сигналов, тесно связанных с факторами риска эндотелиальной дисфункции, которая способствует развитию атеросклероза. Атеросклероз рассматривают как локальное воспаление стенок сосуда, являющееся результатом взаимодействия моноцитов с сосудистыми, эндотелиальными, и гладкомышечными клетками (рисунок «Схематическое изображение этапов развития атеросклеротической бляшки»).
Схематическое изображение этапов развития атеросклеротической бляшки.
Воспаление является центральным фактором на всех стадиях атеросклероза. По изученным данным, в основе дальнейшего развития атерогенеза лежит эндотелиальная активация в месте воспаления, с целью задержки проникновения циркулирующих моноцитов. Наиболее ранним клеточным дефектом при атерогенезе является, по мнению исследователей, адгезия моноцитов и их миграция внутрь артериальной стенки (Lesnik. 2003). Прилипание моноцитов к активированным клеткам эндотелия происходит вследствие чрезмерной экспрессии на их поверхности молекул межклеточной адгезии ICAM-1, способствующих миграции активированных моноцитов (CD14+CD16+TLR4+ моноцит) к месту внедрения, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1), Е- и Р-селектина, активирующихся, в свою очередь, транскрипционным ядерным фактором (NF)-каппа-В и провоцирующих активное внедрение моноцитов в местах воспаления сосудистой стенки, в том числе и под влиянием VLA-4 (CD49d/CD29, известного под названием «интегрин»), являющегося лейкоцитарным рецептором VCAM-1. VLA-4 экспрессирован на поверхности большинства лейкоцитов, связывается с VCAM-1 и фибронектином. После активации лейкоцита хемокинами, секретируемыми эндотелиальными клетками в очаге повреждения, интегрин меняет конформацию и связывает VCAM-1 с высокой аффинностью, что приводит к адгезии лейкоцитов на повреждённом эндотелии (Rose. 2007). Часть проникших в интиму (внутренний слой артерии или вены) моноцитов под влиянием лейкотреина LTB-4, моноцитарного колониестимулирующего (M-CSF), гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего (GM-CSF) и других факторов, секретируемых клетками эндотелия, подвергаются дифференциации и пролиферации, экспрессируют скевенджер-рецепторы и, захватывая модифицированные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), превращаются в макрофаги. Макрофаги, захватившие большое количество ЛПНП, в свою очередь, превращаются в жировые, или пенистые, клетки. При участии M-CSF также происходит появление фенотипа макрофагов, не трансформирующихся в пенистые клетки и в дальнейшем секретирующих провоспалительные цитокины [интерлейкин (ИЛ)-1b, фактор некроза опухоли (TNF 1-α)]. Секретируемые ими хемоаттрактанты, например тромбоцитарный фактор роста, активируют гладкомышечные клетки, вызывая их миграцию из медии (средней оболочки артериальных сосудов) в интиму сосуда. Дальнейшие взаимодействия между воспалительными клетками эндотелия, экстрацеллюлярным матриксом и сосудистыми клетками в конечном счёте приводят к формированию атеросклеротического поражения.
Некоторые из недавних результатов исследования атеросклероза на молекулярном уровне подтверждают роль макрофагов и цитокинов (Adenovirus-mediated gene transfer ... 2000). Бесконтрольное накопление холестерина в макрофагах происходит именно в результате распознавания рецепторами макрофага (или скевенджер-рецепторами) – CD36 и SR-A – модифицированных ЛПНП. Недавние исследования показывают, что может происходить поглощение ЛПНП, модифицированных ферментом фосфолипазой A2 (PLA2). Фосфолипаза А2 входит в семейство ферментов, участвующих в гидролизе соединений сложных эфиров жирных кислот, глицерофосфолипидов, в результате которого образуются жирные кислоты и лизофосфолипиды. Секретируемая фосфолипаза A2 (sPLA2) имеет низкую молекулярную массу, что требует каталитической активации с помощью Ca²⁺. В 21 в. у людей обнаружены всего девять изоформ sPLA2 (IB, IIA, IID, IIE, IIF, V, X и XII). Форма V sPLA2 (sPLA2-V) гидролизует фосфатидилхолин, бо́льшая часть которого включена в ЛПНП. Гидролиз ЛПНП с помощью sPLA2 приводит к скоплению частиц ЛПНП на сосудистой стенке. Частицы ЛПНП, модифицируемые секретируемым эндотелием ферментом сфингомиелиназой (С-SMase), также скапливаются на сосудистой стенке, что и приводит к атерогенному накоплению липидов в артериальной стенке и их проникновению в эндотелий. Известно также, что sPLA2-V и сфингомиелиназа были найдены и в атеросклеротических бляшках. Экстрацеллюлярный матрикс также играет важную роль в захвате гидролизованных ЛПНП с помощью sPLA2 (Group V sPLA2 hydrolysis of low-density lipoprotein results ... 2004). Эти результаты заставляют прийти к заключению, что sPLA2 и сфингомиелиназа взаимодействуют с экстрацеллюлярным матриксом, чтобы усилить захват и агрегацию ЛПНП. Также в последнее время доказано участие и изоформы Х sPLA2 в образовании гидролизированных ЛПНП (Potent modification of low density lipoprotein ... 2002). Поглощение пенистыми клетками ЛПНП уменьшает способность этих клеток к миграции, что приводит к дальнейшему их скоплению.
В результате этих процессов происходит постоянное внедрение моноцитарных клеток через эндотелий в сосудистую стенку с превращением их в макрофагальные клетки под влиянием цитокинов и Т-лимфоцитов (а в дальнейшем – при насыщении липидами низкой плотности) и в пенистые (жировые, или ксантомные) клетки, являющиеся основой образования атеросклеротических бляшек. Так же происходит и миграция гладкомышечных клеток под влиянием цитокинов и Т-лимфоцитов с превращением их в жировые клетки. Часть из них под влиянием фактора роста усиливает гипертрофию сосудистой стенки.
Известно также, что после внедрения модифицированного ЛПНП в стенку сосуда «факторы риска» и эндотелиальная дисфункция способствуют трансформированию модифицированного ЛПНП в аутоантиген с запуском аутоиммунной воспалительной реакции. Одновременно под влиянием стресса, бактериального белка теплового шока (HSP60/65), эндотелиальная клетка продуцирует собственные белки теплового шока HSP, стимулирующие иммунную систему для активации синтеза антител к белкам теплового шока Т-хелперами 2 (Th2-клетками), при этом одновременно стимулируя аутоиммунный воспалительный процесс через систему Т-хелперов 1 (Th1-клеток), продуцирующих цитокины (Blasi. 2008).
По мнению исследователей, воспаление и является той неспецифической, но стереотипной и универсальной реакцией эндотелия на повреждение, вызываемой столь разнообразными факторами риска. 
Схематическое изображение развития атеросклеротической бляшки.Такой взгляд на патогенез атеросклероза объединяет популярную теорию «ответа на повреждение» и воспалительную теорию атерогенеза. Воспалению придают особое значение и в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки. Истончение фиброзной покрышки (менее 65 мкм) и увеличение липидного ядра (более 30 % объёма бляшки) считают важными факторами дестабилизации, приводящими к разрыву и развитию тромботических осложнений, в частности ИМ и инсульта.
История
Атеросклероз остаётся наиболее частой причиной заболеваемости и смертности в развитых странах, в том числе и в России.
В исторической ретроспективе можно отметить определённые вехи в развитии теории патогенеза атеросклероза, начиная с 1829 г., когда Ж. Лобштейн ввёл в практику термин arteriosclerosis (l'artériosclérose). В 1904 г. немецкий патолог Ф. Маршан обозначил термином arteriosclerosis дегенеративный процесс в интиме артерий. В 1908 г. российский учёный А. И. Игнатовский впервые создал экспериментальную холестериновую модель атеросклероза на кролике, находившемся на диете из молока и желтка яиц, а в 1913 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов воспроизвели эту модель путём добавления чистого холестерина в пищу кролика и впервые доказали холестериновую теорию развития атеросклероза.
В середине 1970-х гг. Р. Росс выдвинул теорию развития атеросклероза как локального воспалительного процесса в эндотелии артерий и в 1999 г. опубликовал программную статью в журнале The New England Journal of Medicine (Ross. 1999), открывшую иммунологическую эру в изучении атеросклероза.
Варианты развития атеросклероза
Атеросклероз – патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий (преимущественно коронарных, брахицефальных артерий и артерий нижних конечностей) в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани и формирования бляшки, сужающей просвет сосуда.
К клиническим проявлениям заболевания приводит прогрессия атеросклеротического процесса, вызванного дислипидемией (ДЛП). В зависимости от преимущественно поражённого сосудистого бассейна комплекс симптомов и синдромов широко варьирует.
Основным осложнением атеросклероза коронарных артерий является ИБС, которая клинически проявляется стенокардией, ИМ, с частым исходом в хроническую сердечную недостаточность.
Поражение магистральных артерий головного мозга проявляется симптомами его хронической ишемии с последующим развитием атеросклеротической энцефалопатии и/или инсульта.
Атеросклероз артерий нижних конечностей сопровождается клинической картиной перемежающейся хромоты. При отсутствии соответствующего лечения заболевание прогрессирует и может закончиться развитием гангрены нижних конечностей.
Различают неатероматозные формы атеросклероза (локальную кальцификацию и артериолосклероз) и собственно атеросклероз. С проявлениями общего атеросклеротического процесса могут сочетаться различные другие патогенетические формы поражения сосудистой стенки.
Заболевания, сочетающиеся с ранним артериосклерозом:
1) атеросклероз:
наследственная комбинированная липидемия;
наследственная дисбеталипопротеинемия;
болезнь накопления эфиров холестерина (болезнь Вольмана);
2) неатероматозный артериосклероз:
хроническая почечная недостаточность;
хроническая интоксикация витамином D;
эластическая псевдоксантома;
идиопатическая артериальная кальцификация у детей;
кальцификация клапана аорты у взрослых;
Очаговая кальцификация среднего слоя интимы сосудов, поражающая артерии мышечного типа среднего диаметра, получила название артериосклероза Менкеберга. В этом случае происходит дегенерация гладких мышечных клеток с последующим замещением их кальциевыми отложениями. Сосуды становятся твёрдыми, извитыми. При пальпации артерий, доступных для этого метода исследования (например, лучевой), у врача может возникнуть ощущение, что его пальцы касаются ригидного жгута. Рентгенологически подобные сосуды характеризуются наличием регулярно повторяющихся концентрических кальцификатов преимущественно в сосудистом русле таза и бёдер. Изолированные изменения только срединного слоя не приводят к сужению просвета сосуда и незначительно влияют на кровообращение, вследствие чего имеют небольшое клиническое значение. Однако медиальный склероз сосудов нижних конечностей часто сочетается с атеросклерозом, приводя к окклюзии артерий (частичная или полная блокировка кровотока). Подобные изменения преобладают у людей пожилого возраста и у лиц, длительное время получавших кортикостероиды. У больных сахарным диабетом очаговая кальцификация протекает быстро и принимает тяжёлую форму. Наиболее часто она встречается в тех случаях, когда сахарный диабет осложняется невропатией. При этом считается, что в качестве этиологического фактора выступает симпатическая денервация гладких мышц средней оболочки.
У людей пожилого возраста встречается очаговое кальцифицирующее поражение клапана аорты. С возрастом происходит постепенное накопление кальция на аортальной поверхности клапана, в результате чего появляются различные клинические симптомы, спектр которых варьирует от безобидного систолического шума до тяжёлого кальцифицированного стеноза устья аорты.
Рекомендуемые статьи
Патологическая морфология атеросклероза
Клинические проявления атеросклероза
Алгоритм обследования пациента с атеросклерозом
Инструментальные методы диагностики атеросклероза
Лабораторные методы определения липидов в диагностике атеросклероза