Нейромедиаторные системы
Нейромедиа́торные систе́мы (нейротрансмиттерные системы), группы нейронов, экспрессирующие определённые типы медиаторов (нейромедиаторов, нейротрансмиттеров). На данный момент выделяют глутаматергическую, ГАМКергическую, холинергическую, дофаминергическую, норадренергическую и серотонинергическую системы. Принято считать отдельными системами группы нейронов, экспрессирующих аспартат, гистамин, глицин и нейропептиды. В том или ином виде эти нейромедиаторные системы присутствуют как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных, обеспечивая лучшую адаптацию к условиям окружающей среды посредством модуляции и регулировки различных видов поведения.
Глутаматергическая система
Структурная формула глутаминовой кислоты.
Архив БРЭ.L-глутаминовая кислота (глутамат) – это дикарбоновая аминокислота, которая играет важную роль в поддержании нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС) как у беспозвоночных, так и у позвоночных животных посредством регуляции метаболических и энергетических процессов, а также участия в передаче возбуждающих сигналов.
Глутаматергические нейроны составляют общую возбуждающую систему мозга животных и человека и широко распределены по всему его объёму. Предполагается, что они играют решающую роль в развитии ряда заболеваний человека (болезни Альцгеймера и Паркинсона, деменция при положительном ВИЧ-статусе, рассеянный склероз и др.), поскольку одной из характеристик патофизиологического состояния таких заболеваний является атрофия и/или гибель нейронов в коре головного мозга/гиппокампе (Jen-Hua Chuang. 2021).
Центральные эффекты глутамата определяются его взаимодействием с различными типами глутаматных рецепторов (таблица 1). Было показано, что эволюционно рецепторы глутамата возникли раньше, чем сами нервные системы. Они также играют роль в функционировании ненейрональных типов клеток многоклеточных животных (Ramos-Vicente. 2021).
Таблица 1. Специфические рецепторы глутамата
Рецепторы | Тип рецептора и эффект | Локализация |
NMDA-R (NR1, NR2A-NR2D, NR3A-NR3B) | ↑Ca2+, ↑Na+, ↓K+ Возбуждающий ответ медленно нарастает и медленно спадает | Широко распространены по всей ЦНС |
АМРА-R (GluR1-GluR4) | Ионотропные ↑Ca2+, ↑Na+ Возбуждающий ответ резко нарастает и резко спадает | Гиппокамп, наружные слои коры переднего мозга, базальные ганглии, обонятельные доли, миндалевидное тело
|
Каинатные (GluR5-GluR7, KA1-KA2) | Ионотропные ↑Na+, ↓K+ Возбуждающий ответ несколько медленнее, чем у AMPA-R | Более ограниченное распространение в головном мозге (по сравнению с AMPA-R)
|
mGlu-R1 (a, b, c, d); mGlu-R5 (a, b) | Метаботропные (Gq) ↑Na+, ↑K+ ↓GLU
| Гиппокамп, мозжечок, кора больших полушарий головного мозга |
mGlu-R2; mGlu-R3 | Метаботропные (Gi/Go)
| |
mGlu-R4 (a, b); mGlu-R6; mGlu-R7 (a, b); mGlu-R8 (a, b, c) | Метаботропные (Gi/Go)
|
ГАМКергическая система
Структурная формула ГАМК.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) образуется путём декарбоксилирования L-глутаминовой кислоты, локализована в секретирующих её ГАМКергических нейронах, которые повсеместно распределены в ЦНС как вставочные нейроны, образуя общую тормозную систему мозга. Исследования, проведённые за последние 10 лет, показали, что кортикальные ГАМКергические проекционные нейроны отличаются большим разнообразием экспрессии молекулярных маркеров, синаптического нацеливания и активности (Melzer. 2020). Поскольку эти нейроны соединяют многие области коры одно- или двунаправленно, предполагается, что они участвуют в модуляции целого ряда поведенческих и когнитивных функций.
Свои физиологические эффекты ГАМК проявляет через специфические рецепторы (таблица 2), которые в основном обнаруживаются в синаптических, перисинаптических и экстрасинаптических участках нейронов, в ограниченной степени рецепторы присутствуют в ненейронных тканях (Sallard. 2021). Нейрональные ГАМК-рецепторы вовлечены в регуляцию двигательной активности, вегетативных функций, сна, памяти, эмоций, мотивации и др. Предполагается вовлечение данных рецепторов в такие патологические процессы, как развитие эпилепсии, тревожных состояний, депрессии и др.
Таблица 2. Специфические рецепторы ГАМК
Рецепторы | Тип рецептора и эффект | Локализация |
ГАМК-А | Ионотропный ↑Cl– Гиперполяризация | Во всех отделах вегетативной и центральной нервной системы |
ГАМК-В | Метаботропный (Gi) | |
ГАМК-С* | Ионотропный ↑Cl– Гиперполяризация | Сетчатка глаз, зрительные пути, таламус, гиппокамп |
*ГАМК-С-рецепторы часто классифицируются как подмножество ГАМК-А-рецепторов (Olsen. 2009).
Холинергическая система
Структурная формула ацетилхолина.Ацетилхолин – основной нейромедиатор, секретируемый холинергическими нейронами, широко распределён в периферической нервной системе (ПНС) и ЦНС.
В ЦНС нейромедиатор влияет на физиологические функции на клеточном и синаптическом уровнях и может переключать динамику всей нейронной сети, что приводит к поведенческим переходам, таким как переход от сна к бодрствованию, отвлечение внимания, обучение (Cellular, synaptic and network effects ... 2019). Изменения концентрации ацетилхолина отражают возникновение и развитие многих видов заболеваний нервной системы, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, миастения и др.
Свои эффекты ацетилхолин оказывает через различные холинорецепторы (таблица 3). Наличие многих подтипов рецепторов ацетилхолина и их дифференциальная дендритная, соматическая, аксональная и синаптическая локализация способствуют разнообразным ролям, которые эти рецепторы играют в ЦНС (Cellular, synaptic and network effects ... 2019).
Таблица 3. Специфические рецепторы ацетилхолина
Рецепторы | Тип рецептора и эффект | Локализация |
М-рецепторы | Метаботропные (M1, M3 и M5 сопряжены с белками Gq; M2 и M4 сопряжены с Gi белками) | Парасимпатическая нервная система, гиппокамп, лимбическая система |
Н-рецепторы | Ионотропные ↑Na+, ↓K+
| Нервно-мышечные соединения, вегетативные ганглии, в меньшем количестве – в ЦНС |
Дофаминергическая система
Структурная формула дофамина.
Дофамин относится к веществам-моноаминам, модулирующим «быструю» глутамат- и ГАМКергическую нейротрансмиссию и контролирующим эмоционально-мотивационные состояния организма. Дофаминергическая система играет важную роль в нейромодуляции, такой как моторный контроль, мотивация, вознаграждение, когнитивные функции, материнское и репродуктивное поведение (Dopamine: functions, signaling ... 2018).
Дофамин синтезируется в центральной нервной системе, где чётко просматривается зональное распределение дофаминергических нейронов и их терминалей, которые образуют нигростриатную, мезолимбическую и мезокортикальную дофаминергические системы. Также существуют дополнительные участки дофаминергических нейронов, расположенных в областях от гипоталамуса до стриатума (полосатого тела)] и на периферии ЦНС (Delva. 2021).
Эффекты дофамина возникают при взаимодействии с рецепторами (таблица 4), связанными с G-белком. Выделяют несколько классов дофаминовых рецепторов, объединённых в D-1- и D-2-подобные типы. К D-1-подобным рецепторам относятся рецепторы D1 и D5, а к D2-подобным – рецепторы D2, D3, D4. Рецепторы дофамина широко экспрессируются в организме и функционируют как в периферической, так и в центральной нервной системах (Delva. 2021).
Дофаминергические сигнальные пути имеют решающее значение для поддержания физиологических процессов, а их несбалансированная активность может привести к дисфункциям, связанным с различными нейродегенеративными заболеваниями, например болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, шизофренией и др.
Таблица 4. Специфические рецепторы дофамина
Рецепторы | Тип рецептора и эффект | Локализация |
D1 | Метаботропные (Gs) | Нигростриатный, мезолимбический, мезокортикальный пути, гиппокамп, мозжечок, таламус, гипоталамус |
D2 | Метаботропные (Gi) | Стриатум, обонятельный бугорок, прилежащее ядро, чёрная субстанция, гипоталамус, вентральная область покрышки, миндалевидное тело |
D3 | Метаботропные (Gi) | Прилежащее ядро, обонятельный бугорок, островки Калеха |
D4 | Метаботропные (Gi) | Кора больших полушарий головного мозга, гиппокамп, стриатум и миндалевидное тело |
D5 | Метаботропные (Gs) | Кора больших полушарий головного мозга, чёрная субстанция, зубчатая извилина, гиппокамп и гипоталамус |
Норадренергическая система
Структурная формула норадреналина.
Норадреналин, наряду с дофамином и адреналином, относится к катехоламинам – производным аминокислоты тирозина. Норадреналин является модулирующим нейромедиатором с важными функциями в головном мозге (Locus coeruleus ... 2020).
Различные зоны мозга с максимальными концентрациями норадренергических нейронов отличаются особенностями своих центральных проекций и функциональным назначением. Например, широкое распределение аксонов и рецепторов норадреналина по всему таламусу позволяет предположить ключевую роль данного нейромедиатора в модуляции лимбических, когнитивных и исполнительных функций, а также функций внимания (Distribution of the noradrenaline innervation ... 2021). Соответственно, изменение норадренергической системы таламуса может нарушить эти функции.
Физиологический эффект норадреналина зависит от того, какой тип рецепторов постсинаптической клетки им активируется (таблица 5).
Дегенерация норадреналинергической системы – признак множества таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона.
Таблица 5. Специфические рецепторы норадреналина
Рецепторы | Тип рецептора и эффект | Локализация |
α1-адренорецепторы (включают α1A-, α1B- и α1D-рецепторы) | Метаботропные (Gq) | |
α2-адренорецепторы (включают α2A-, α2B- и α2C-рецепторы) | Метаботропные (Gi) | Пресинаптическая |
β-адренорецепторы (включают β1-, β2- и β3-рецепторы) | Метаботропные (Gs) | β1 – сердце, почки β2 – пре- и постсинаптические (бронхиолы, печень) β3 – жировая ткань |
Серотонинергическая система
Структурная формула серотонина.
Серотонин, или 5-гидрокситриптамин, – биогенный моноамин. В ЦНС серотонин синтезируется главным образом нейронами ядер шва, расположенными по средней линии продолговатого мозга, варолиева моста и среднего мозга.
Серотонин признан одним из основных нейромодуляторов нервной системы как у беспозвоночных, так и у позвоночных. Несмотря на совершенно различную организацию систем серотонина в животном мире, некоторые данные свидетельствуют об эволюционно консервативном влиянии этого нейромедиатора на поведение и познание. В частности, серотонин на всех уровнях организации животного мира тем или иным образом вовлечён в двигательную активность, возбуждение, сон и циркадные ритмы, кормление, социальные взаимодействия и агрессивность, тревожность, настроение, обучение и память, а также поведенческую гибкость. Роли серотонина как у беспозвоночных, так и у позвоночных показывают, что он в большей степени способен усиливать или ослаблять нейронные реакции, необходимые для тонкой настройки большинства видов поведения, а не запускать или останавливать конкретное поведение. Таким образом, серотонин является прототипом нейромодулятора, принципиально вовлечённого в адаптацию всех организмов в животном мире (Serotonin in animal cognition and behavior. 2020).
Известно о существовании по крайней мере 14 серотониновых рецепторов (таблица 6), объединённых в 7 типов (Palacios. 2016), активация которых запускает внутриклеточные процессы, влияющие в том числе на активность других нейромедиаторных систем.
Дисфункция компонентов серотонинергической системы мозга может приводить к развитию психопатологий: депрессии, тревожности, стресса, агрессивного поведения.
Таблица 6. Специфические рецепторы серотонина
Рецепторы | Тип рецептора и эффект | Локализация |
5-HT1 | Метаботропные (Gi/Go) | Кора больших полушарий головного мозга, гиппокамп, септум, миндалевидное тело и другие структуры лимбической системы, ядра шва |
5-HT2 | Метаботропные (Gq) | Кора больших полушарий головного мозга, обонятельная луковица, мозжечок |
5-HT3 | Ионнотропные | Кора больших полушарий головного мозга, миндалевидное тело, гиппокамп |
5-HT4 | Метаботропные (Gs) | Скорлупа, каудальное ядро, бледный шар, чёрная субстанция, кора больших полушарий головного мозга, таламус |
5-HT5 | Метаботропные (Gi/Go) | Кора больших полушарий головного мозга, гиппокамп, мозжечок, таламус, гипоталамус, варолиев мост, обонятельная луковица |
5-HT6 | Метаботропные (Gs) | Кора больших полушарий головного мозга, обонятельная луковица, прилежащее ядро, стриатум, хвостатое ядро, гиппокамп, мозжечок |
5-HT7 | Метаботропные (Gs) | Таламус, гипоталамус, гиппокамп, лимбическая система, кора больших полушарий головного мозга |
Система аспартата
Структурная формула аспартата.Аспарагиновая кислота (аспартат) – заменимая аминокислота, которая является возбудительным нейромедиатором и нейромодулятором.
Аспарагиновая кислота присутствует в нейроэндокринных тканях беспозвоночных и позвоночных, где она выполняет важные физиологические функции и участвует в развитии нервной системы. L-аспартат высвобождается из нервных окончаний с помощью кальций-зависимых экзоцитотических механизмов, что подтверждает нейромедиаторную роль этой аминокислоты.
Система гистамина
Структурная формула гистамина.
Гистамин – это биогенный амин, не так давно признанный центральным нейромедиатором. Гистаминергическая система мозга хорошо сохранена у многих видов, от рыб данио-рерио до людей, и у всех изученных до сих пор видов гистаминергические проекции охватывают все области головного мозга, хотя и с разной плотностью (Neuronal histamine ... 2018).
Гистамин участвует в возбуждении, пробуждении ото сна и поддержании бодрствования и играет ключевую роль в поддержании высокой бдительности, необходимой для когнитивных процессов. Предполагается, что нейронный гистамин может служить сигналом тревоги в мозге, когда требуется повышенное внимание или сильное возбуждение, например, во время исследования, самообороны, обучения или для противодействия гиперсомным заболеваниям (Mochizuki. 2022).
Дефицит гистаминергической системы связан с нейропсихиатрическими расстройствами, такими как синдром Туретта. Также исследования показывают потенциальное участие этого амина в расстройствах аутистического спектра (Altered expression of histamine ... 2017).
Эффекты гистамина в основном обусловлены его взаимодействием с гистаминовыми рецепторами (таблица 7), связанными с G-белком (Panula. 2021). Также предполагается наличие гистаминовых закрытых хлоридных каналов в гипоталамусе и таламусе, активация которых приводит к гиперполяризации постсинаптических нейронов.
Таблица 7. Специфические рецепторы гистамина (Poe. 2020)
Рецепторы | Тип рецептора и эффект | Локализация |
H1 | Метаботропные (Gq) | Гистаминергическое туберомамиллярное ядро с проекциями на дорсальный шов, голубое пятно и дополнительные структуры |
H2 | Метаботропные (Gs) | Дорсальное полосатое тело, кора больших полушарий головного мозга (внешние слои), гиппокамп, зубчатое ядро мозжечка |
H3 | Метаботропные (Gi/Go) | ЦНС |
H4 | Метаботропные (Gi/Go) | ПНС |
Система глицина
Структурная формула глицина.
Глицин – аминокислота, являющаяся тормозным нейромедиатором в ЦНС человека и других млекопитающих. В центральной нервной системе глицин выполняет множество функций, таких как антиоксидантное, противовоспалительное, криопротекторное и иммуномодулирующее действие на нервные ткани периферических и центральных отделов ЦНС (Multifarious beneficial effect of nonessential amino acid, glycine ... 2017).
Глициновый рецептор (ГлиР) – один из самых распространённых тормозных рецепторов в ЦНС, входит в суперсемейство Н-рецепторов ацетилхолина и является ионотропным. Связывание с рецептором приводит к увеличению тока ионов хлора внутрь нейрона и, соответственно, к гиперполяризации мембраны. Уровень глицина в нервной ткани, а следовательно, и распространённость ГлиР, выше всего в продолговатом мозге, варолиевом мосту и спинном мозге. ГлиР не только передают сигнал от сенсорных нейронов к моторным, но и участвуют в восприятии боли, передаче фотосигналов и развитии нервной системы (Impaired glycine receptor trafficking in neurological diseases. 2018).
Система нейропептидов
Нейропептиды – пептиды, образующиеся в ЦНС и ПНС, которые способны регулировать физиологические функции организма человека и животных. Основные семейства нейропептидов: опиоидные пептиды; пептиды задней доли гипофиза (нейрогипофиза) (вазопрессин, окситоцин, нейрофизин); тахикинины (вещество Р, бомбезин, физалемин, кассинин, уперолеин, эледоизин, вещество К); секретины (секретин, глюкагон, ВИП, рилизинг-фактор соматотропина); инсулины (инсулин, инсулиноподобные ростковые факторы I и II); соматостатины (соматостатин, полипептид поджелудочной железы); гастрины (гастрин, холецистокинин).
Для каждого нейропептида на мембранах клеток-мишеней предназначены свои рецепторы. Зачастую они не являются абсолютно специфичными. Например, эндозепин связывается с ГАМК-А-рецепторами, блокируя их и вызывая беспокойство и проконфликтное поведение. Эндозепины некоторыми исследователями выделяются в отдельную нейромедиаторную систему карболинов.
Существует большая база данных, указывающих на важную роль нейропептидов в модуляции нейробиологических реакций на злоупотребление алкоголем и наркотиками. Продолжительное употребление алкоголя и наркотиков способствует аллостатическим изменениям в нейропептидных системах, которые только способствуют чрезмерному и неконтролируемому потреблению и возникновению зависимости (Thiele. 2017).