Коферме́нт А (коэнзим А, КoA, КoASH, CoA, CoASH), акцептор и переносчик различных кислотных остатков, кофактор трансфераз, катализирующих активирование и перенос ацильных групп [OOC(CH₂)_nR]. Участвует в метаболизме всех видов питательных веществ – белков, липидов и углеводов. Его ацетильная форма (ацетил-КоА) является универсальной молекулой, задействованной и в анаболических, и в катаболических процессах.

История открытия и исследования

Открытие кофермента А не было случайностью. В 1937 г. немецко-английский биохимик Х. А. Кребс открыл цикл лимонной кислоты, впоследствии названный его именем. Но для полноты картины не хватало вещества, которое бы играло роль кофермента для реакции биологического ацетилирования. Такое вещество в 1946 г. обнаружил немец по рождению и американец на момент своей научной деятельности Ф. А. Липман (Lipmann. 1946). Он выделил его из печени голубя, а позднее – из дрожжей и назвал коферментом ацетилирования, или коферментом А.

В 1951 г. немецкий биохимик Ф. Линен доказал, что активность КоА объясняется наличием тиоловой (SH) группы меркаптоэтиламина. При связывании ацетила с этой группой образуется сложный эфир тиоспирта – ацетилкофермент А (ацетил-КоА), важнейшее производное КoA, принимающее участие в биосинтезе жирных кислот.

В 1953 г. Х. А. Кребс и Ф. А. Липман поделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине: Кребс – «за открытие цикла лимонной кислоты», а Липман – «за открытие кофермента А и его значение для промежуточного метаболизма».

А в 1964 г. Нобелевскую премию по физиологии и медицине получили Ф. Линен и К. Э. Блох «за открытия, касающиеся механизма и регуляции метаболизма холестерина и жирных кислот», в том числе и за объяснение роли ацетил-КоА в этих процессах.

Биосинтез кофермента А

КоА (C₂₁H₃₆N₇O₁₆P₃S, молярная масса 767,54 г/моль) состоит из остатков нуклеотида аденозин-3',5'-дифосфата, фосфопантотеновой кислоты и меркаптоэтаноламина. Тиоловая группа меркаптоэтаноламина в составе КоА способна образовывать богатые энергией тиоэфирные связи с ацильными группами, т. е. КоА транспортирует ацильные группы так же, как аденозинтрифосфат (АТФ) переносит активированные фосфорильные группы. Ацилтиоэфирные производные КоА (ацил-КоА), образующиеся в ходе катаболических реакций (например, при окислении жирных кислот), могут использоваться для синтеза АТФ, сложных органических соединений или ацилирования белков. В целом КoA участвует в метаболизме аминокислот, жирных кислот, стероидов, каротиноидов, изопреноидов и ряда других веществ.

В живых организмах КоА образуется из пантотеновой кислоты (витамин В₅). Все растения, грибы и большинство бактерий [за исключением таких важных для человека микроорганизмов, как пневмококк (Streptococcus pneumoniae), некоторые молочнокислые бактерии (Lactobacillus lactis), гемофильная палочка (Haemophilus influenzae)] являются пантотенатопрототрофными, т. е. способны сами синтезировать пантотеновую кислоту. Некоторые из них делают это в таких количествах, что вынуждены выделять её избыток в окружающую среду, например кишечная палочка (Escherichia coli), которая производит в 15 раз больше витамина В₅, чем нужно ей самой, и частично компенсирует потребности в пантотенате хозяина, в кишечнике которого она обитает.

Биосинтез КоА из пантотената, цистеина и 4 молекул АТФ протекает у всех живых организмов одинаково и включает в себя 5 этапов, катализируемых соответствующими ферментами. Существуют также альтернативные пути синтеза КоА, но сначала кофермент А должен поступить в организм с пищей и расщепиться до стабильного 4'-фосфопантетеина, который клетка может запасать и при необходимости превращать его в КоА путём ферментативной реакции.

Биологические функции кофермента А

Это самый «популярный» кофермент в живой клетке. По разным данным, от 4 до 9 % всех известных ферментов используют его в качестве кофактора (Strauss. 2010). Благодаря наличию терминальной тиогруппы, КоА часто выступает как переносчик метаболитов, содержащих карбоксильные группы: карбоновых кислот с длинной и короткой цепью, метаболитов цикла Кребса, аминокислот. Фосфопантетеиновая группа КоА используется ацилпереносящим белком (АЦБ), который транспортирует ацильные остатки в процессе синтеза жирных кислот от одного фермента к другому.

КоА участвует в регуляции метаболизма жирных кислот. При избытке глюкозы КоА с ферментом ацетил-КоА-карбоксилазой используются для синтеза жирных кислот в цитозоле клетки. Инсулин активирует фермент, адреналин и глюкагон подавляют его активность. При кислородном клеточном голодании КоА транспортирует жирные кислоты в митохондрии. Там образуется ацетил-КоА, вступающий в цикл Кребса, где он играет роль аллостерического регулятора для фермента пируватдегидрогеназы.

Ацетил-КоА – ключевой метаболит кофермента А, связывающий гликолиз с клеточным дыханием (окислительное декарбоксилирование пирувата). Помимо цикла трикарбоновых кислот, он участвует в глиоксилатном цикле, занимает центральное место в процессах синтеза и распада жирных кислот (является затравкой для синтазы жирных кислот), участвует в других реакциях, лежащих на пересечении путей окислительного распада и синтеза различных соединений.

Применение кофермента А

При попытке производить КоА в промышленных условиях оказалось, что выход продукта очень низок и это делает его производство слишком дорогим. Однако сегодня для исследований в области молекулярной биологии и биохимии используется широкий спектр аналогов КоА, получение которых требует меньших усилий и даёт больший выход продукта.

В медицине применяются препараты, предназначенные стимулировать синтез КоА с целью улучшения клеточного метаболизма. В то же время КоА и его производные рассматриваются как потенциальные регуляторы действия ацетил-КоА-зависимых ферментов с целью ингибирования синтеза холестерина и жирных кислот.