Иммуните́т (от лат. immunitas – свобода, избавление), способность организма поддерживать свою целостность и биологическую индивидуальность путём распознавания и удаления чужеродных веществ и клеток. Учение об иммунитете родилось из необходимости преодолеть инфекционные болезни, эпидемии которых (чума, холера, оспа и др.) до конца 19 в. уносили большое число жизней людей. В связи с этим под термином «Иммунитет» долгое время понимали невосприимчивость организма к инфекционным заболеваниям. Дальнейшие исследования показали, что иммунитет – это также устойчивость организма к пересаживаемым органам и тканям, к изменившимся собственным клеткам, включая раковые, а также к чужеродным веществам животного и растительного происхождения. В поддержании иммунитета участвуют защитные механизмы врождённого (неспецифического) и приобретённого (специфического, или адаптивного) иммунитета.

Формы врождённого и приобретённого иммунитета и их взаимосвязь

Врождённый иммунитет присущ всем многоклеточным животным, осуществляется специализированными клетками, развивающимися вне зависимости от поступления в организм чужеродных и потенциально опасных агентов; его неспецифические защитные механизмы реализуются после кратковременной активации специализированных клеток. Приобретённый иммунитет характерен для хрящевых и костных рыб, земноводных, пресмыкающихся, птиц и млекопитающих, его основой является иммунный ответ – цепь реакций иммунной системы, которая включается чужеродными агентами (антигенами) и приводит к формированию клеток и молекул, удаляющих эти агенты или продукты их разрушения из организма. В отличие от врождённого иммунитета, реакции которого универсальны в отношении различных чужеродных агентов, иммунный ответ приобретённого иммунитета специфичен (направлен против агентов, включивших этот иммунный ответ). Обе формы иммунитета тесно взаимосвязаны: иммунный ответ развивается лишь при условии предварительной активации врождённого иммунитета, а продукты приобретённого иммунитета повышают эффективность врождённого иммунитета. Реакции иммунитета осуществляются специальными клетками – иммуноцитами. У высших животных, например, это лейкоциты, которые созревают в кроветворных органах и некоторое время циркулируют в крови, а затем заселяют ткани. Реакции врождённого иммунитета обеспечивают миелоидные клетки (нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, моноциты и их тканевые формы – макрофаги, дендритные и тучные клетки) и частично – лимфоидные дендритные клетки. Реакции приобретённого иммунитета реализуются Т- и В-лимфоцитами.

Процесс распознавания чужеродных агентов в организме: рецепторы врождённого и приобретённого иммунитета

Распознавание чужеродных молекул в организме осуществляется с помощью специальных белковых рецепторов. Рецепторы врождённого иммунитета имеют сродство к небольшому числу молекул, характерных для болезнетворных микроорганизмов (патогенов), но отсутствующих в организме данного вида. Такие молекулы (бактериальные липополисахариды, гликолипиды, пептидогликаны, нуклеиновые кислоты бактерий и вирусов и др.) называют молекулярными «образами», связанными с патогенами (PAMP – от pathogen-associated molecular patterns); они сигнализируют о потенциальной опасности со стороны патогенов. Распознавание РАМР осуществляют несколько типов рецепторов (т. н. Toll- и NOD-рецепторы, лектиновые рецепторы), которые представлены небольшим числом вариантов (около 10) и располагаются на поверхности или внутри клеток системы врождённого иммунитета; такое распознавание надёжно, поскольку детерминируется генами зародышевой линии. Связывание РАМР с рецепторами приводит к активации клеток системы врождённого иммунитета.

Главная особенность распознавания рецепторов в рамках приобретённого иммунитета состоит в том, что каждый рецептор распознаёт конкретную чужеродную молекулу, называемую антигеном, точнее, фрагмент антигена – его эпитоп, или антигенную детерминанту. При этом разные лимфоциты несут на своей поверхности рецепторы к разным эпитопам. Таким образом, каждая клетка способна распознать только один эпитоп (или группу структурно сходных эпитопов) и лишь популяция лимфоцитов в целом способна обеспечить распознавание всего разнообразия чужеродных молекул, для чего требуется 10⁵–10⁷ вариантов рецепторов. В геноме животных содержится несколько сотен вариантов генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов. Их вариабельность сильно возрастает при дифференцировке лимфоцитов в процессе перестройки соответствующих генов. Последняя происходит в каждой клетке автономно, в результате чего каждый лимфоцит и его потомство (клон) располагают индивидуальным по специфичности рецептором. Существует три типа антигенраспознающих рецепторов – два варианта (белковые димеры αβ и γδ, родственные иммуноглобулинам) в субпопуляциях Т-лимфоцитов и один (мембранный иммуноглобулин) в популяции В-лимфоцитов. Рецепторы В-лимфоцитов распознают эпитопы нативных молекул антигена, а Т-лимфоцитов – эпитопы, предварительно выщепленные из целой молекулы и включённые в состав молекулы главного комплекса гистосовместимости. Такую обработку антигена осуществляют антигенпредставляющие клетки. Для активации Т-лимфоцитов при этом требуется дополнительная стимуляция (костимуляция) с помощью молекул, образующихся при активации врождённого иммунитета. В отсутствие костимуляции формируется анергия (неотвечаемость) Т-лимфоцитов. При стимуляции В-лимфоцитов источником костимулирующих сигналов служит Т-лимфоцит (в частности, Т-хелпер, или клетка-помощник). Активация лимфоцитов – условие их последующей пролиферации (для обеспечения количества клеток, достаточного для осуществления защиты) и дифференцировки в эффекторные (исполнительные) клетки, которые обеспечивают реакции приобретённого иммунитета.

Механизмы удаления чужеродных агентов из организма при врождённом и приобретённом иммунитете

Удаление чужеродных агентов из организма осуществляется с использованием комплекса механизмов, бо́льшая часть которых формируется в рамках врождённого иммунитета. Эффекторные механизмы иммунитета разделяют на клеточные и гуморальные. Клеточные механизмы врождённого иммунитета приводят к цитолизу (разрушению клеток). Из трёх вариантов последнего (внутриклеточный, внеклеточный и контактный) наиболее эффективен внутриклеточный цитолиз, реализуемый в процессе фагоцитоза: чужеродная клетка захватывается фагоцитами (нейтрофилами, макрофагами и другими клетками) и, оказавшись внутри фаголизосомы, сначала убивается активными формами кислорода, оксидом азота и бактерицидными пептидами, а затем расщепляется ферментами. Внеклеточному цитолизу бактерицидными факторами, секретируемыми лейкоцитами (в том числе эозинофилами), подвергаются, например, клетки многоклеточных паразитов, контактному цитолизу – инфицированные вирусом или опухолевые клетки с помощью т. н. NK-клеток. В зоне контакта последних с клетками-мишенями формируется микрополость, в которую NK-клетка секретирует вещества, одни из которых формируют поры в мембране клетки-мишени, а другие, проникнув через эти поры, включают процесс апоптоза – активной формы гибели клетки. Гуморальными факторами врождённого иммунитета, способствующими удалению чужеродных агентов, являются бактерицидные пептиды (дефензины, кателицидины), белки острой фазы воспаления, компоненты системы комплемента, цитокины. Активируемые компоненты комплемента вызывают опсонизацию – облегчение фагоцитоза микроорганизмов или их лизис в результате формирования поры в мембране. Белки острой фазы (в том числе С-реактивный белок) опсонизируют чужеродные клетки и активируют комплемент. Цитокины обеспечивают формирование воспалительной реакции, в рамках которой реализуется врождённый иммунитет; относящиеся к ним интерфероны оказывают противовирусное и противоопухолевое действие.

Основными эффекторными факторами приобретённого иммунитета служат цитотоксические Т-лимфоциты, цитокины, секретируемые Т-хелперами, и антитела. Цитотоксические Т-лимфоциты образуются в процессе клеточного иммунного ответа. Они реализуют своё действие с помощью механизма контактного цитолиза или апоптоза клеток-мишеней. Мишенью цитотоксических Т-лимфоцитов являются лишь те клетки, которые экспрессируют антигенные эпитопы, распознаваемые Т-лимфоцитами, т. е. их действие более прицельно, чем действие естественных киллеров. Участие Т-хелперов в реализации эффекторной фазы иммунного ответа связано с секрецией цитокинов, прежде всего интерферона. При его действии на макрофаги (особенно в сочетании с фактором некроза опухоли) резко повышается бактерицидная активность последних и разрушаются даже те патогены (микобактерии, простейшие), которые не могут быть убиты без участия цитокинов. Таким образом, гуморальные продукты Т-хелперов усиливают внутриклеточный цитолиз, осуществляемый в рамках врождённого иммунитета. Антитела, секретируемые плазматическими клетками, которые дифференцируются из В-лимфоцитов, представляют собой растворимую форму их антигенраспознающих рецепторов. Обладая способностью связываться с антигенами как в растворимой, так и в мембраносвязанной формах, они могут блокировать антигены и несущие их патогены. Результатом блокады может быть утрата микробными клетками подвижности, способности к адгезии, предотвращение инфицирования клеток вирусами. При связывании токсинов или ферментов антитела нейтрализуют их активность. Однако бо́льшая часть эффектов антител обусловлена привлечением эффекторных клеток и молекул. В ходе реакции антиген – антитело демаскируются участки молекулы антитела, распознаваемые компонентами комплемента (C1q) и Fc-рецепторами эффекторных клеток – фагоцитов и естественных киллеров. Связывание C1q приводит к активации комплемента с опсонизацией и/или лизисом чужеродной клетки. Связывание с Fc-рецептором макрофага или иного фагоцита облегчает фагоцитоз (опсонизацию). Распознавание антител, фиксированных на клетках-мишенях, Fc-рецепторами естественных киллеров облегчает осуществление контактного цитолиза. Таким образом, бóльшая часть проявлений эффекторной активности антител, как и клеточных факторов приобретённого иммунитета, состоит в повышении эффективности реакций врождённого иммунитета и придании им специфичности в отношении конкретных антигенов.

В ходе иммунного ответа формируется иммунологическая память, не свойственная врождённому иммунитету. Её субстратом служат Т- и В-лимфоциты иммунологической памяти, которые дифференцируются при первичном иммунном ответе, не принимая в нём участия, и затем длительно сохраняются в организме. Реакция этих клеток на антиген при его повторном поступлении (вторичный иммунный ответ) осуществляется более быстро и эффективно, чем реакция лимфоцитов при первом контакте с антигеном. На этом основано создание искусственного иммунитета к возбудителям заболеваний путём вакцинации: ослабленный, убитый патоген или выделенные из него антигены вызывают формирование клеток памяти без развития инфекционного процесса, что повышает эффективность иммунной защиты при поступлении в организм активного патогена, несущего те же антигенные молекулы. Аналогичные подходы используют для создания иммунитета к опухолевым клеткам с помощью онковакцин.

Патология

Патология иммунитета может быть обусловлена его ослаблением (иммунодефициты) или извращённым проявлением (аутоиммунитет, аллергия). Иммунодефициты могут проявляться как самостоятельные заболевания, обусловленные дефектом генов (первичные иммунодефициты), или как синдромы, сопутствующие другим заболеваниям или действию повреждающих факторов (вторичные иммунодефициты). Аутоиммунные болезни являются следствием развития иммунного ответа на собственные антигены организма. Основой аллергии служит неадекватно усиленная реакция иммунитета на определённые антигены (аллергены); её причиной является выброс активных субстанций из тучных клеток при взаимодействии аллергена с IgE-антителами, фиксированными на поверхности этих клеток. К патологии иммунитета могут быть отнесены также иммунологические осложнения беременности (реакция на антигены плода). Особое место занимает реакция организма на трансплантаты чужеродных тканей, а также реакция иммуноцитов, содержащихся в трансплантате, на антигены организма (реакция «трансплантат против хозяина»). Необходимость предупреждения и лечения извращённых проявлений иммунитета породила задачу ослабления иммунитета путём «ингибирующей» вакцинации (аллерговакцины, вакцины против аутоиммунитета), что дополнило традиционные способы усиления иммунитета против воздействия патогенных факторов. Поиски путей направленной иммунокоррекции в значительной степени определяют прикладную значимость изучения иммунитета и обусловливают общественный интерес к иммунологическим проблемам. Наука об иммунитете называется иммунологией.