Иммуноглобули́н (Ig), сложный глобулярный белок позвоночных животных (начиная с хрящевых рыб) и человека, обладающий активностью антитела, т. е. способностью специфически взаимодействовать с антигеном. Иммуноглобулин присутствует либо в свободном виде в крови и других жидкостях организма, либо в виде рецепторов на поверхности клеточных мембран. У каждого индивидуума существует громадное разнообразие молекул иммуноглобулина, различающихся по специфичности. Они синтезируются плазматическими клетками, дифференцировка которых инициируется взаимодействием В-лимфоцитов иммунной системы (имеющих рецептор нужной специфичности) с антигенами при участии ряда медиаторов (например, интерлейкинов). Уникальная специфичность иммуноглобулина и высокое сродство к «своему» антигену обеспечивается комплементарностью активного центра иммуноглобулина к участку молекулы антигена (эпитопу). Одновременно иммуноглобулины могут связываться с рецепторами лейкоцитов (т. н. Fc-рецепторами) или белками системы комплемента, в результате чего включается цепь последовательных реакций иммунной системы организма, приводящих к удалению чужеродного агента (защитная функция иммуноглобулина).

Классы иммуноглобулинов

У человека известно 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgD, IgG, IgE и IgA. Как при дифференцировке В-лимфоцитов, так и в ходе первичного иммунного ответа первыми синтезируются IgM; они эффективно связывают комплемент, служат основными рецепторами антигенов на поверхности зрелых В-лимфоцитов, где присутствуют в виде мономеров; в сыворотке крови находятся в форме пентамеров (включают 5 мономеров, соединённых J-цепями). IgD в следовых количествах присутствуют в сыворотке крови здоровых людей; выполняют функцию мембранных рецепторов на поверхности В-лимфоцитов. IgG доминируют в сыворотке млекопитающих (более 75 % от общего количества иммуноглобулина) и составляют основу вторичного (развивающегося при повторной встрече с тем же антигеном) иммунного ответа. Они способны проникать через плаценту, обеспечивая иммунную защиту плода. IgG подразделяются на 4 подкласса – IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, доля каждого из которых в сыворотке убывает в указанном ряду. Большинство подклассов (IgG1, IgG2, IgG3) способно активировать комплемент. Все подклассы связываются с Fc-рецепторами полиморфно-ядерных лейкоцитов, а IgG1 и IgG3 – также и с Fc-рецепторами моноцитов. IgE взаимодействует с Fc-рецепторами тучных клеток и базофил; при контакте нескольких связанных с рецепторами молекул IgЕ с антигеном эти клетки начинают секретировать серотонин, гистамин и другие медиаторы, что может явиться причиной аллергической реакции и анафилактического шока. IgА защищают слизистые оболочки, а также обеспечивают передачу иммунитета от матери к новорождённому, подразделяются на два подкласса: IgА1, присутствующие в основном в сыворотке крови, и IgА2, содержащиеся в слюне, пищеварительном соке, молозиве, слизистой оболочке носа.

Строение молекулы иммуноглобулинов

Иммуноглобулины разных классов имеют структурные и функциональные особенности, но общая организация молекул сохраняется у всех иммуноглобулинов. У большинства изученных видов организмов мономерная молекула иммуноглобулинов построена из 4 полипептидных цепей – двух одинаковых тяжёлых (H) и двух одинаковых лёгких (L). Исключение составляют иммуноглобулины семейства верблюдовых и некоторых видов акул, где бо́льшая часть иммуноглобулинов содержит только две тяжёлые цепи.

Молекулы иммуноглобулина симметричны и представляют собой гликопротеины с чётко выраженной доменной структурой; домены, состоящие примерно из 110 аминокислотных остатков, гомологичны по первичной структуре и имеют характерную укладку цепи. Все 4 цепи соединены дисульфидными связями, которые имеются и внутри доменов, стабилизируя структуру отдельных глобулярных областей. N-концевые домены существенно различаются у разных иммуноглобулинов и носят название вариабельных (V); V_H и V_L – вариабельные домены тяжёлой и лёгкой цепей соответственно. Они формируют антигенсвязывающий центр (Fab, или Fv), причём на каждую мономерную молекулу иммуноглобулина приходится по два таких центра. С-концевая часть каждого полипептида в пределах класса изменяется мало и называется константной (С) областью. Она включает один C_L-домен у лёгких цепей и три или четыре (в зависимости от класса) С_H-домена у тяжёлых цепей. Вариабельность аминокислотных остатков внутри V-доменов наиболее высока в коротких гипервариабельных областях (CDR1–CDR3), разделённых т. н. каркасными участками, на которые приходится около 80 % всего V-домена. Каркасные участки поддерживают однотипную трёхмерную структуру V-доменов, необходимую для обеспечения контактов гипервариабельных участков с антигенами. Часть молекулы иммуноглобулина, состоящую из С-концевых доменов тяжёлых цепей, обозначают как Fc-фрагмент. Он опосредует связывание белков комплемента, взаимодействие с рецепторами лейкоцитов и соединён с остальной частью молекулы иммуноглобулина гибкой «шарнирной» областью, благодаря чему антигенсвязывающие участки иммуноглобулина обладают определённой пространственной свободой.

Различают 5 основных типов тяжёлых цепей (μ, δ, γ, α и ε), которые содержат 450–600 аминокислотных остатков, и 2 типа лёгких (ϰ и λ ), включающих около 230 аминокислотных остатков. Лёгкие цепи ϰ и λ могут быть соединены с любым типом тяжёлых цепей иммуноглобулина.

Гены иммуноглобулинов

Разнообразие иммуноглобулинов обеспечивается строением их генов и перегруппировками ДНК. В геномах человека и мыши имеются три независимых локуса генов иммуноглобулина – ϰ, λ и H. Каждый из них включает набор генов, кодирующих вариабельные домены и единичные гены константных областей, причём эти группы генов находятся на значительном расстоянии друг от друга. Образование лёгкой и тяжёлой цепей происходит в результате рекомбинации одного из вариабельных генов (V) с геном, кодирующим константный участок (С). Перед каждым геном имеется участок ДНК, кодирующий лидерный пептид (L). Между V- и С-генами находятся последовательности (D-сегменты и J-сегменты), кодирующие небольшие фрагменты полипептидной цепи, входящие в вариабельные области.

Схема перегруппировки генов и биосинтеза μ-цепи иммуноглобулина.Схема перегруппировки генов и биосинтеза μ-цепи иммуноглобулина.Огромное разнообразие иммуноглобулина достигается в результате: существования большого числа вариабельных областей V-генов в каждом из H-, ϰ - и λ -локусов; рекомбинации между V-генами, D- и J-cегментами, кодирующими фрагменты вариабельных доменов; разнообразия вариантов, возникающих на границе соединяющихся сегментов как следствие неточного соединения, делеции или включения дополнительных нуклеотидов; комбинаций между лёгкими и тяжёлыми цепями. Дополнительное разнообразие иммуноглобулинов определяется соматическими точечными мутациями, происходящими в перегруппированных генах. При созревании В-лимфоцитов имеет место перегруппировка ДНК, приводящая к переносу одного из V-генов к одному из J-сегментов (в случае генов тяжёлых цепей предварительно протекает рекомбинация между D- и J-сегментами). В результате такой V(D)J-рекомбинации происходит сближение вариабельных и константных участков, а также регуляторных элементов транскрипции (промоторов и энхансеров).

В ходе развития клеток иммунной системы может происходить изменение класса синтезируемого иммуноглобулина. Оно обусловливается генетическим процессом, включающим новую перегруппировку ДНК и носящим название «переключение изотипа». При этом происходит замена в зрелом гене тяжёлых цепей одного С_H-гена другим. Процесс не затрагивает ни V_H-генов, ни генов лёгких цепей, и, следовательно, специфичность иммуноглобулинов, синтезируемых данной клеткой, остаётся неизменной. В некоторых случаях изменение класса синтезируемой тяжёлой цепи достигается за счёт альтернативного сплайсинга.

Применение иммуноглобулинов

В 1975 г. разработан метод, позволяющий получать клеточные линии (гибридомы), секретирующие гомогенную популяцию моноклональных антител. Последние широко используются для целей диагностики и биотехнологии, но применение для терапии ограничивается тем, что с помощью гибридомной технологии удаётся получать молекулы главным образом мышиных иммуноглобулинов, которые вызывают у человека иммунный ответ. Целью нового направления в области иммунологии, названного «инженерия антител», является создание на основе генов иммуноглобулина не существующих в природе структур с заранее заданными свойствами. Получено несколько типов таких антител. В химерных, или гуманизированных, антителах контактирующие с антигеном участки вариабельных доменов (CDR) взяты от мышиных иммуноглобулинов, а всё остальное, включая каркасные участки V-доменов, – от иммуноглобулина человека; они обладают низкой иммуногенностью и способны адекватно взаимодействовать с иммунной системой человека. Иммуноадгезины состоят из Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулинов и лиганда, специфичного к определённому рецептору; такая молекула в результате связывания с рецептором на поверхности инфицированных вирусом клеток и за счёт Fc-фрагмента способна вызывать уничтожение инфицированных клеток лейкоцитами посредством антителозависимой цитотоксичности или действия системы комплемента. Мини-антитела, или Fv-фрагменты, представляют собой лишь часть молекулы иммуноглобулина, отвечающую за связывание чужеродного антигена (из-за малого размера они легче проникают в патогенную ткань и обладают пониженной иммуногенностью). Рекомбинантные иммунотоксины и иммуноферменты получают в результате экспрессии генов иммуноглобулинов, соединённых с генами токсинов или ферментов. Иммуноглобулины широко используются в медицине для диагностики, профилактики и лечения различных заболеваний.