Неоргани́ческая медици́нская хи́мия (англ. medicinal inorganic chemistry), раздел медицинской химии, предметом которого является поиск и создание лекарственных препаратов и диагностических агентов органической и неорганической природы, содержащих в составе молекул атом металла.

Задачи неорганической медицинской химии

Задачами неорганической медицинской химии являются:

• поиск, дизайн структуры и синтез физиологически активных (лекарственных и диагностических) веществ органической и неорганической природы, содержащих атом металла/элемента, на основе знания структурных параметров биологической мишени или особенностей патогенеза;

• выявление взаимосвязи между химической структурой и физиологической активностью;

• анализ и модификация структур известных активных соединений металлов;

• синтез и биологическое тестирование хитов и соединений-лидеров – потенциальных кандидатов в лекарственные средства;

• оптимизация структуры соединения-лидера с целью повышения его активности и селективности, улучшения его физико-химических, фармакокинетических и фармакодинамических характеристик;

• биологическое (in vitro и in vivo) тестирование синтезированных соединений с целью изучения особенностей их взаимодействия с молекулярными мишенями организма.

Методы неорганической медицинской химии

Для направленного конструирования новых металлосодержащих физиологически активных веществ и решения структурно-функциональных задач привлекаются разнообразные физические, физико-химические, математические и биологические методы: рентгеноструктурный анализ, ядерный магнитный резонанс, мёссбауэровская спектроскопия, электронный парамагнитный резонанс, XAFS (X-ray absorption fine structure) спектроскопия, электронная спектроскопия поглощения, квантовохимические расчёты, молекулярный докинг, биологический скрининг и др.

Становление неорганической медицинской химии

Развитие двух крупных направлений химической науки в конце 20 в. – медицинской химии и бионеорганической химии – привело на рубеже столетий к их пересечению в точке, которая стала точкой роста и формирования нового направления, получившего название «Неорганическая медицинская химия».

Ныне устойчивое существование и интенсивное развитие неорганической медицинской химии обусловлено активным выходом на мировой фармацевтический рынок низкомолекулярных лекарственных препаратов и диагностических средств, в молекулах которых присутствуют атомы металла/элемента.

Применение металлосодержащих средств (metal-based drugs) для диагностики (metallodiagnostics) и терапии (metallotherapeutics) социально значимых заболеваний открывает уникальные возможности для борьбы с теми видами патологий, которые не поддавались лечению классическими препаратами органической природы. Несмотря на известную высокую токсичность соединений металлов, история применения терапевтических средств на их основе доказывает, что именно токсичность металла в соединениях может служить базой для разработки новых лекарственных средств для терапии опухолевых заболеваний, в качестве противовирусных и антибактериальных средств и др.

Однако, учитывая интенсивное развитие медицинской химии и, в частности, нового направления – неорганической медицинской химии, исследователи руководствуются ныне базовыми принципами и методологией этих научных направлений и начинают нелегкий путь разработок кандидатов в лекарственные средства с поиска и установления мишеней. Создание новых лекарственных препаратов, содержащих в составе молекулы атом металла, открывает также дополнительные возможности поиска новых биологических мишеней.

Соединения металлов применяются в качестве средств терапии и диагностики для лечения метаболических и генетических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительных процессов, инфаркта, диабета, малярии, а также нейродегенеративных заболеваний. К наиболее известным примерам относятся соединения платины, золота, железа, лития, гадолиния, сурьмы, висмута, лантана, введенные в клиническую практику в 20 в.

История

С давних времён металлы и их соединения использовались для лечения различных болезней.

Медицинский трактат «Папирус Эберса» (Древний Египет, 16 в. до н. э.) описывал 450 болезней и 700 магических формул и народных средств, которые представляли собой в том числе и соли металлов. В традиционной индийской медицине «Аюрведа» описано использование аммиачной селитры, нашатырного спирта, серы, ртути в виде металла или киновари и золота, которое считали сильным укрепляющим средством.

В 16 в. основатель ятрохимии Ф. А. Т. Б. фон Гогенгейм (Парацельс) считал, что болезнь является следствием дисгармонии ртути, серы и сурьмы в организме человека. До появления антибиотиков для борьбы с различными болезнями применяли соединения ртути, в частности сулему. В середине 19 в. растворами сулемы лечили сифилис.

Пауль Эрлих в лаборатории. 1915.Пауль Эрлих в лаборатории. 1915.Начало 20 в. ознаменовалось выдающимся открытием немецкого врача, химика и биохимика П. Эрлиха (Нобелевская премия, 1908, за работы в области иммунологии), который разработал лекарство от сифилиса. П. Эрлих впервые чётко обозначил принцип поиска лекарственных веществ, сформулировав, по сути, современную концепцию медицинской химии – «концепцию мишени» – следующими словами: «Такие вещества тогда смогут оказывать полное действие исключительно на паразита, живущего в организме, и будут представлять собой, так сказать, "волшебные пули", которые сами ищут свою цель» (Ehrlich P. R. The collected papers of Paul Ehrlich. Vol. 3. London, 1960. P. 59). Однако не менее важным историческим фактом оказалось проведение П. Эрлихом впервые в мире тотального скрининга 900 соединений мышьяка и обнаружение нового противосифилитического средства под номером 606, названного им сальварсан (арсфенамин).

Противосифилитическое средство сальварсан с автографом Пауля Эрлиха.Противосифилитическое средство сальварсан с автографом Пауля Эрлиха.Таким образом П. Эрлих заложил основы химиотерапии, а также неорганической медицинской химии, использовав в качестве субстанции лекарственного препарата соединение мышьяка.

Вехой в истории неорганической медицинской химии стало открытие в 1965 г. американским химиком Б. Розенбергом антипролиферативной активности цисплати́на.

В 1978 г. цисплатин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA) для терапии рака яичка, в том числе метастазирующего.

Действие цисплатина на ДНК.Действие цисплатина на ДНК.Молекулярной мишенью действия цисплатина является ДНК, в связи с чем этот препарат в соответствии с классификацией лекарственных средств относится к бифункциональным алкилирующим агентам за счёт образования связей платина – азот с двумя основаниями ДНК (преимущественно с атомом N7 гуанина, реже – аденина). В результате этого химического взаимодействия образуются внутри- и межнитевые сшивки, нарушающие функции ДНК.Цисплатин и противоопухолевые препараты на основе платины следующего поколения.Цисплатин и противоопухолевые препараты на основе платины следующего поколения.

С использованием модификации молекулы цисплатина были разработаны препараты второго поколения: карбоплати́н (Сarboplatin) (цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платина (II)), одобренный FDA в 1989 г. и оксалиплати́н (Оxaliplatin) ([(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'][оксалато(2)-O,O']платина (II)), одобренный FDA в 2002 г. Затем для регионального использования были разрешены ещё три препарата, полученные по такому же принципу молекулярного конструирования – недаплати́н (Nedaplatin), лобаплати́н (Lobaplatin) и гептаплати́н (Heptaplatin), в Японии, Китае и Южной Корее соответственно.

К наиболее распространённым препаратам на основе соединений металлов относятся контрастные реагенты для магнитно-резонанcной томографии (МРТ), содержащие преимущественно гадолиний (гадодиамид); противоартритный препарат золота (ауранофин); антипсихотический препарат лития – для лечения биполярных расстройств (лития карбонат); противоязвенные и антисептические средства – комплексы висмута (висмута трикалия дицитрат); противоопухолевый препарат – триоксид мышьяка; большая группа препаратов на основе соединений железа для лечения железо-дефицитной анемии и др.

Развитие неорганической медицинской химии обусловлено использованием новых подходов и может привести к существенному расширению сектора металлосодержащих лекарственных средств на мировом фармацевтическом рынке.