Медицинская химия
Медици́нская хи́мия, лекарственная химия (англ. medicinal chemistry; разработка лекарств, drug design), наука, предметом которой является поиск и создание лекарственных веществ, выявление взаимосвязи между химической структурой и физиологической активностью, а также решение обратной задачи: конструирование структур, обладающих заданной активностью.
Основная задача медицинской химии
Медицинская химия представляет собой раздел органической химии на стыке с биохимией, математической химией и фармакологией. Она играет роль своеобразного переводчика фармакологической и биохимической информации на язык органической химии, т. е. язык структурных формул. Необходимость такого «перевода» обусловлена тем, что химиотерапевтическая задача формулируется смежными дисциплинами на другом языке (например, как потребность в противовирусном, обезболивающем и т. п. препарате). Основной задачей исследований по медицинской химии является создание структуры потенциального лекарственного вещества или химического соединения с заданным типом биологической активности. В рамках этих исследований рассматриваются также вопросы модификации структуры уже известных и обладающих нужной активностью соединений в целях оптимизации их свойств, например повышения селективности, улучшения фармакокинетических характеристик и др.
Становление медицинской химии как науки
Медицинская химия как наука сформировалась только в 20 в. В конце 1900-х – начале 1910-х гг. немецкий химик П. Эрлих провёл систематическое исследование по синтезу большого числа органических соединений с заранее заданной (противосифилитической) активностью и предложил свою концепцию химиотерапии. 
Пауль Эрлих. 1910. Фотогравюра Альфреда Краута.Сущность её сводилась к тому, что для получения лечебного эффекта необходимо введение в организм вещества – «магической пули», – максимально точно воздействующего на определённую мишень. Для достижения полного соответствия между мишенью и веществом предполагалась необходимость структурной модификации последнего. Пытаясь добиться такого соответствия, химики-органики и фармакологи создали к 1960-м гг. тысячи соединений, в основном аналоги случайно найденных лекарств (например, сульфаниламидных препаратов). Однако подавляющее большинство подобных работ было сделано в значительной степени вслепую, методом проб и ошибок, когда исследователи произвольно заменяли одни химические группы другими. Во 2-й половине 20 в. в науке произошли глобальные изменения, повлиявшие на общую методологию поиска лекарственных веществ. С одной стороны, благодаря достижениям биоорганической химии и молекулярной биологии (в особенности благодаря установлению структур сложных белковых молекул методом рентгеноструктурного анализа) появились данные о пространственном строении многих биологических мишеней действия лекарств в организме. С другой стороны, проникновение компьютерных методов в органическую химию привело к бурному развитию методов расчёта структуры молекул (геометрии и конформаций, зарядов и карт электростатического потенциала, молекулярных орбиталей, топологических индексов), в результате чего количественное описание структурных особенностей даже очень сложных молекул стало обычной операцией для химика-органика. В середине 1960-х гг. благодаря работам американского химика К. Ганча и других учёных был создан математический аппарат для количественного описания соотношений «структура – активность» (англ. quantitative structure-activity relationship, QSAR), дающий возможность заранее предсказывать структуры с потенциальной активностью и сокращать число синтезируемых соединений. Всё это заложило методологическую основу для рациональных подходов к созданию лекарственных веществ, так сформировалась медицинская химия с её понятийным аппаратом.
Современная медицинская химия
В современной медицинской химии создание лекарства обычно начинается с выбора его молекулярной мишени, за которым следует собственно процесс дизайна. Этот процесс включает в себя идентификацию т. н. соединения-лидера (lead-compound), обладающего желаемой, но не оптимальной активностью, и его последующую оптимизацию. Соединение-лидер может быть найдено случайным образом или выбрано из уже известных лекарств (например, с целью разработки не основного, а дополнительного свойства) или известных эндогенных веществ (субстратов ферментов, нейромедиаторов, гормонов и др.). Однако, как правило, соединение-лидер находят с помощью двух основных стратегий. Одна из них – систематический скрининг – представляет собой одновременный автоматизированный анализ in vitro в малых объёмах нескольких сотен или тысяч соединений в одном или многих биологических тестах. Источниками молекул для тестирования могут быть как природные соединения, так и коллекции синтезированных органических молекул. Развитие методов скрининга привело к появлению нового направления в органической химии – комбинаторного синтеза, или синтеза комбинаторных библиотек (получения больших массивов органических соединений из однотипных структурных фрагментов). В последние годы для поиска соединений-лидеров применяется метод виртуального скрининга, в котором используют не реальные, а виртуальные соединения – химические структуры. Вторая стратегия идентификации соединения-лидера – дизайн de novo, или структурно обоснованный дизайн, – заключается в его «рациональном» конструировании на основе информации о пространственном строении молекулы-мишени. В этом случае применяется компьютерное совмещение полости молекулы мишени и различных гипотетических малых молекул как с целью достичь наилучшего совмещения размеров молекулы с размером полости, так и с целью максимизировать взаимное связывание. Оптимальная по размерам и энергии связывания с мишенью сконструированная молекула и выбирается в качестве соединения-лидера.
Следующий этап исследования в медицинской химии – оптимизация соединения-лидера – состоит обычно в синтетической модификации его структуры в целях повышения его активности, улучшения селективности действия, улучшения фармакокинетических [ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion), всасывание, распределение, метаболизм, выделение] характеристик и уменьшения токсичности. Как правило, на этой стадии синтезируется значительное число аналогов соединения-лидера. Применяются такие методы, как ограничение конформационной подвижности молекулы-лидера; классическая изостерическая замена (часто – замена атомов или групп на аналогичные по размеру и валентности); неклассическая изостерическая замена (использование определённых структурных модификаций, «сохраняющих» биологическую активность) и др. В целях сокращения числа синтезируемых аналогов в медицинской химии применяется компьютерное моделирование и QSAR.
Оптимизация соединения-лидера, направленная на улучшение его фармакокинетических (ADME) свойств, например повышение растворимости, увеличение метаболической стабильности и т. д., является особенно сложным этапом дизайна лекарств. На этом этапе, помимо классического структурного модифицирования, используются такие специфические приёмы медицинской химии, как создание пролекарств (веществ, нуждающихся в активации в организме человека для превращения в лекарства), пептидомиметиков (т. е. соединений, содержащих непептидные структурные элементы и способных производить биологический ответ, аналогичный либо противоположный соответствующему природному пептиду) и др.
Медицинская химия играет важную роль в сложном и длительном (около 10–15 лет) процессе разработки лекарственного средства и лекарственного препарата. Только на этапе дизайна структуры молекулы возможно заметное сокращение времени на разработку (в отличие, например, от стадии клинических испытаний). Временные затраты тем меньше, чем больше рациональных подходов используется в процессе создания структуры. Попытки поиска новых подходов привлекают внимание всё большего числа химиков-органиков, поэтому медицинская химия развивается чрезвычайно быстрыми темпами.