Детермина́ция (в биологии), определение (выбор) клеткой или участком зародыша направления своего развития, в результате чего формируются клетки того или иного типа дифференцировки или органы определённой структуры. Без этого этапа невозможен переход к многоклеточности, которая подразумевает специализацию клеток.

Период компетенции

В процессе развития многоклеточных организмов имеется более или менее продолжительный период до начала детерминации. Клетки зародыша на этом этапе обладают потенциальной способностью к образованию любых структур, присущих данному биологическому виду, и называются тотипотентными (эквипотентными). У некоторых групп животных (например, у круглых и кольчатых червей, моллюсков) детерминация наступает ещё на стадии зиготы или в период дробления яйцеклетки, у иглокожих, позвоночных, включая человека, а также у растений – существенно позднее. Непосредственно перед началом детерминации материал зародыша проявляет особую чувствительность к факторам, её определяющим (период т. н. компетенции).

Этапы детерминации

Как правило, детерминация носит ступенчатый характер: прежде чем окончательно определить свой выбор, клетки проходят через состояние мультипотентности – сохранения ограниченной свободы выбора между несколькими дифференцированными состояниями. Мультипотентные клетки, присутствующие нередко в течение всего жизненного цикла, называются стволовыми клетками. Детерминация протекает в направлении от целого зародыша к его частям. Сначала детерминируются отдельные органы или части тела (глаз, конечность) и лишь затем – составляющие их клетки. В некоторых случаях возможно изменение судьбы уже дифференцированных клеток (трансдетерминация).

Пространственные факторы детерминации

Детерминация опосредуется сложным набором взаимосвязанных факторов, относящихся к разным уровням организации зародыша. Опытами по удалению и перемещению частей зародыша было установлено, что направление детерминации может быть связано с положением данной клетки или участка зародыша в целом развивающемся организме. В этом случае ранняя детерминация зависит от распределения компонентов цитоплазмы яйцеклетки и от структуры её поверхности (кортикального слоя). В экспериментах с клетками растений и эпидермиса животных было показано, что ключевыми факторами детерминации являются ориентация веретена деления и асимметрия клеток по завершении этого процесса. Более поздняя детерминация опосредуется межклеточными взаимодействиями, влиянием внеклеточного матрикса, свободно диффундирующими веществами (факторы эмбриональной индукции) и механическими напряжениями в эмбриональных тканях, что приводит к изменению цитоскелета клетки и модуляции факторов её роста.

Генные регуляторные сети

Исследования последних лет показали, что ключевую роль в морфогенезе играют генные регуляторные сети (gene regulatory network, GRN), представляющие собой набор регуляторов, которые в процессе прямого и непрямого (через РНК или белок) взаимодействия друг с другом и другими компонентами клетки управляют экспрессией генов. Регуляторами могут быть ДНК, РНК, белки и их комплексы. Таким образом, момент появления дифференцированных клеток определяют целые каскады консервативных генов (одни и те же последовательности, обнаруживаемые в пределах разных видов). Консервативность (сохранение таких последовательностей в ходе эволюции) является значимой характеристикой генов, задействованных в детерминации.

К регуляторным генам, в частности, относятся сегрегационные гены (отвечают за сегментацию тела у артропод и сомитов у позвоночных), гены, запускающие формирование тех или иных органов, а также гомеозисные гены, отвечающие за спецификацию частей тела. Последние входят в суперкласс гомеобоксных генов, так как имеют в своём составе гомеобокс – высококонсервативную последовательность, обычно состоящую всего из 180 оснований, имеющуюся у всех эукариотов и кодирующую в основном факторы транскрипции.

Таким образом, результатом взаимодействия компонентов генных регуляторных сетей являются определённые белки, которые могут менять свойства мембраны или внутриклеточного матрикса, являться ферментами, катализирующими заданные реакции, быть факторами транскрипции, активируя или ингибируя производство других белков.

Например, такими белками могут быть морфогены – вещества, сигнальные молекулы, от концентрации которых зависит паттерн развития ткани. Многоклеточным организмам свойственна детерминация и последующая дифференцировка по градиенту морфогенов. Посредством GRN морфогены продуцируются, распространяются в соседние клетки и могут генерировать другие вещества-морфогены в процессе целых серий последовательных шагов, из которых складывается эмбриогенез.

Детерминация и трансдифференцировка

Решение проблемы детерминации – одна из основных задач биологии развития и связанных с ней научных дисциплин. Вопросы детерминации клеток особенно актуальны в контексте регенеративной медицины. В 2012 г. британский исследователь в области клеточной биологии Дж. Гердон и японский учёный Яманака Синъя стали лауреатами Нобелевской премии по медицине за открытие возможности перепрограммирования (трансдифференцировки) зрелых клеток в плюрипотентные. Разработанная ими технология получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) по мере её совершенствования позволит излечивать широкий спектр заболеваний путём трансплантации перепрограммированных клеток самого пациента.

Важно, что генная терапия, использующая клетки со встроенными чужеродными генами, вызывает у ряда учёных опасения на предмет долгосрочных последствий. В таком ракурсе возможность перепрограммировать собственные клетки пациента для получения нужных клеток выглядит более привлекательной. На сегодняшний день уже есть данные об использовании низкомолекулярных соединений для получения индуцированных гепатоцитов iHep с заданными функциями, кардиомиоцитов, нейральных стволовых клеток, а также мультипотентных энтодермальных клеток, способных давать гепатоциты не из тканей печени.