Метоклопрами́д, синтетическое лекарственное средство (производное бензамида) для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, прокинетик (гастрокинетик, стимулятор моторики желудочно-кишечного тракта), противорвотное средство, селективный блокатор дофаминовых (D₂) и смешанный агонист/антагонист серотониновых рецепторов (5–HT₄ / 5–HT₃).

Наименования и положение в классификации лекарственных средств

Международное непатентованное наименование: метоклопрамид; metoclopramide.

Химическое наименование: 4-амино-5-хлоро-N-(2-диэтиламиноэтил)-2-метокси-бензамид.

Брутто-формула: C₁₄H₂₂ClN₃O₂.

Молекулярная масса: 299,80.

Регистрационный номер CAS: 7232-21-5 (metoclopramide hydrochloride) (CAS Common Chemistry).

Положение в АТХ-классификации: пищеварительная система и метаболизм (A) / лекарства при функциональных желудочно-кишечных расстройствах (A03) / прокинетики (A03F) / прокинетики (A03FA) (ATC/DDD Index).

Область применения

Разрешённые показания к применению, противопоказания и режимы дозирования следует смотреть в утверждённых инструкциях по применению каждого зарегистрированного препарата на сайте Государственного реестра лекарственных средств Минздрава РФ.

Метоклопрамид зарегистрирован в Российской Федерации в лекарственных формах для парентерального (раствор для внутривенного и внутримышечного введения; раствор для инъекций) и перорального (таблетки) применения. Разрешён для симптоматического лечения тошноты и рвоты; профилактики послеоперационной тошноты и рвоты, а также рвоты, вызванной лучевой терапией и химиотерапией; усиления перистальтики при рентгеноконтрастных исследованиях желудочно-кишечного тракта (Государственный реестр лекарственных средств).

Симптоматическое лечение тошноты и рвоты

Тошнота и рвота при мигрени

Добавление метоклопрамида к парацетамолу приводило к кратковременному эффекту, сравнимому с пероральным приёмом суматриптана (Derry. 2013). Комбинация метоклопрамида и ацетилсалициловой кислоты позволяла лучше купировать тошноту и рвоту по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты (Aspirin with or without an antiemetic ... 2013).

Сильная тошнота и рвота во время беременности

Не обнаружено различий между метоклопрамидом и ондансетроном во влиянии на тяжесть тошноты и рвоты у беременных (доказательства очень низкого качества); побочные эффекты (сонливость и сухость во рту) чаще наблюдали при применении метоклопрамида (доказательства умеренного качества) (Interventions for treating hyperemesis gravidarum ... 2016).

Рвота, связанная с острым гастроэнтеритом, у детей и подростков

Внутривенное введение метоклопрамида уменьшало число эпизодов рвоты и госпитализаций по причине острого гастроэнтерита у детей и подростков (Fedorowicz. 2011).

Профилактика тошноты и рвоты

Профилактическое применение метоклопрамида до внутривенного введения опиоидов (в условиях оказания неотложной медицинской помощи) с целью предотвращения их побочных эффектов не влияло на вероятность развития рвоты и тошноты, связанной с применением опиоидов (доказательства низкой определённости) (Gottlieb. 2022).

Метоклопрамид может уменьшить вероятность рвоты во время операции и тошноты после операции кесарева сечения под местной анестезией, но его влияние на тошноту во время операции и рвоту после операции неясно (Interventions for preventing nausea ... 2021).

Особенности применения у детей

Парентеральные формы метоклопрамида не разрешены для применения у детей в возрасте до 1 года, пероральные – у детей до 15 лет (Государственный реестр лекарственных средств). Экстрапирамидные расстройства на фоне применения метоклопрамида (непроизвольные движения конечностей, гримасы лица, ритмичное высовывание языка, бульбарный тип речи, дистонические реакции и др.) чаще наблюдали у детей и взрослых до 30 лет, метгемоглобинемию – у новорождённых (Metoclopramide hydrochloride tablet).

Особенности применения в период беременности

В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное воздействие метоклопрамида на плод. Риск формирования пороков развития плода при использовании метоклопрамида у беременных женщин маловероятен. Применение метоклопрамида во время беременности (I-II триместры) возможно только в случае крайней необходимости, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Метоклопрамид может вызывать экстрапирамидные симптомы у плода, его не следует применять в III триместре беременности (Metoclopramide Pregnancy and Breastfeeding Warnings; Государственный реестр лекарственных средств).

Особенности применения в период грудного вскармливания

Метоклопрамид проникает в грудное молоко, возможно развитие побочных эффектов у ребёнка (экстрапирамидные симптомы, метгемоглобинемия и др.). Применение метоклопрамида в период грудного вскармливания не рекомендовано, при необходимости применения следует прекратить кормление грудью (Metoclopramide Pregnancy and Breastfeeding Warnings; Государственный реестр лекарственных средств).

Метоклопрамид противопоказан при желудочно-кишечных кровотечениях, механической непроходимости кишечника, перфорациях стенки желудка или кишечника и других состояниях, при которых стимуляция перистальтики желудочно-кишечного тракта представляет собой риск для пациента; некоторых неврологических и эндокринных заболеваниях и состояниях, гиперчувствительности к метоклопрамиду (Государственный реестр лекарственных средств).

Основные фармакологические характеристики

Механизм действия

В основе механизма действия метоклопрамида лежит блокада дофаминовых (D₂) и серотониновых (5-НТ₃) рецепторов триггерной зоны хеморецепторов рвотного центра (повышение порога возбудимости), ингибирование расслабляющего действия дофамина на гладкую мускулатуру желудка, усиление холинергических влияний на гладкую мускулатуру желудка и двенадцатиперстной кишки.

Метоклопрамид ускоряет опорожнение желудка, предотвращая расслабление тела желудка и повышая фазовую активность антрального отдела. Одновременно происходит расслабление пилорического сфинктера желудка и верхнего отдела тонкой кишки, что приводит к улучшению координации между телом и антральным отделом желудка и верхним отделом тонкой кишки. Метоклопрамид также уменьшает гастроэзофагеальный рефлюкс за счёт повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера и улучшает клиренс кислоты из пищевода за счёт увеличения амплитуды перистальтических сокращений пищевода. Не оказывает влияния на толстую кишку (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Машковский. 2019; Харкевич. 2021; Metoclopramide).

Фармакологические эффекты

Основные фармакологические эффекты: противорвотный, прокинетический (ускорение опорожнения и стимуляция перистальтики желудочно-кишечного тракта на уровне от двенадцатиперстной кишки до илеоцекального клапана). Способствует уменьшению тошноты и икоты.

Не эффективен при рвоте вестибулярного генеза. Может оказывать стимулирующее воздействие на секрецию пролактина (подобно другим блокаторам дофаминовых рецепторов) и вызывать транзиторное повышение уровня циркулирующего альдостерона (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Amaral. 2013; Харкевич. 2021).

Фармакокинетические особенности

При пероральном приёме всасывание метоклопрамида из желудочно-кишечного тракта быстрое, биодоступность – около 60–80 %. Достижение пиковых концентраций метоклопрамида в плазме крови происходит примерно через 1–2 ч после перорального приёма. Биотрансформация в печени происходит с участием ферментов цитохрома P450 (CYP2D6 и CYP3A4), основной путь метаболизма метоклопрамида – конъюгация с сульфатом. Выведение: почками в течение 24 ч в неизменном виде и виде конъюгатов. Период полувыведения: у взрослых – 3–5 ч (при нарушении функции почек до 14 ч), у детей – 4,1–4,5 ч (с колебаниями от 1,7 до 12,5 ч), у новорождённых – до 10–23 ч. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Государственный реестр лекарственных средств).

Неблагоприятные эффекты и явления при применении

Эффекты передозировки: экстрапирамидные расстройства, спутанность сознания, сонливость, галлюцинации, брадикардия, изменение уровня артериального давления, остановка сердца и дыхания, боли в животе.

Типичные побочные эффекты включают симптомы со стороны нервной системы (экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, дистония, акатизия, дискинезии, сонливость, нарушения сознания, астения), сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления, брадикардия), крови (метгемоглобинемия и др.), желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, запор), психические нарушения (депрессия), эндокринные расстройства (гинекомастия, галакторея, нарушение менструального цикла – при длительном приёме в высоких дозах), реакции гиперчувствительности и другие побочные эффекты.

К лекарственным взаимодействиям, требующим особого внимания, относят совместное применение с лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему (усиление угнетающего воздействия); с ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом, диазепамом, препаратами лития, тетрациклином, мексилетином, ампициллином (повышение их всасывания в результате более быстрой эвакуации содержимого желудка); с дигоксином (снижение биодоступности дигоксина); с нейролептиками (повышение риска развития экстрапирамидных расстройств); с лабеталолом (усиление гипотензивного действия); с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (риск развития серотонинового синдрома); с ингибиторами моноаминоксидазы (повышение артериального давления) (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Государственный реестр лекарственных средств).

Резюме и дополнительные сведения

В Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) России 2022 г. включён.

В Модельном перечне основных лекарств ВОЗ 2021 г. представлен в разделе противорвотных препаратов с возрастными ограничениями к применению у новорождённых детей.

Не представлен в Российской государственной фармакопее и Международной фармакопее ВОЗ (10-е издание, 2020).

Кокрейновская библиотека: при поиске по термину «metoclopramide» обнаружен 21 Кокрейновский систематический обзор с 2006 г.; в Кокрейновском регистре клинических исследований CENTRAL – 3217 клинических исследований с 1966 г. (Cochrane Library).

Краткая историческая справка

Метоклопрамид впервые идентифицировали в Лаборатории Делагранж (Франция) в середине 1950-х гг. в процессе программы улучшения свойств прокаинамида (антиаритмического средства и местного анестетика, полученного из прокаина) (Sanger. 2018). В 1964 г. исследователи Луи Жюстен-Безансон и Шарль Лавиль выявили, что метоклопрамид, обладая незначительной местной анестезирующей и антиаритмической активностью, подавлял рвоту у собак, вызванную апоморфином и гидергином (Justin-Besancon. 1964). Кроме того, обнаружено, что метоклопрамид стимулировал опорожнение желудка, ускорял транзит через тонкую кишку и уменьшал выраженность симптомов, связанных с различными заболеваниями верхних отделов пищеварительной системы (Boisson. 1966; Sanger. 1988). В 1967–1971 гг. в нескольких клинических испытаниях оценивали способность метоклопрамида подавлять рвоту, в основном у пациентов с послеоперационной тошнотой и рвотой (Robinson. 1973). 

В 1980-х гг. более глубокое понимание механизма действия метоклопрамида стало важным фактором в открытии рецептора 5-HT₄ (Sanger. 2018).

В начале 1980-х гг. в исследованиях по безопасности лекарств в Швеции стали регистрировать данные о развитии поздней дискинезии при применении метоклопрамида у некоторых пациентов (Tardive dyskinesia associated with metoclopramide ... 1984), а в 1985 г. Управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (Food and Drug Administration, FDA) потребовало, чтобы на упаковку препарата добавили предупреждение о риске развития поздней дискинезии (Stoddart. 2012).