Середе́нин Серге́й Бори́сович (род. 15.3.1946, Москва), советский и российский учёный-фармаколог, член-корреспондент Российской академии медицинских наук (РАМН) (1993), академик РАМН (1997) и Российской академии наук (2011), профессор, доктор медицинских наук, лауреат Государственной премии СССР, Государственной премии Российской Федерации.

Область научных интересов: фармакология и фармакогенетика. Середенин доказал зависимость фармакологических эффектов психотропных средств от наследственно контролируемого типа ответа на эмоционально-стрессовое воздействие. Им определены нейрохимические механизмы наследственных различий стрессового ответа и фармакодинамики психотропных средств. Середенин участвовал в создании лекарственных препаратов: феназепам, сиднокарб, ладастен, мексидол, ноопепт, афобазол, селанк. Им предложены новые фармакологические мишени для создания оригинальных анксиолитиков, антидепрессантов, нейропротекторов, противосудорожных средств.

Биографические сведения

Отец – Борис Владимирович Середенин (1911–1964), инженер-полковник, выпускник Военной академии бронетанковых войск имени И. В. Сталина. В 1941–1943 гг. участвовал в составе Кантемировской дивизии в боях под Москвой, Воронежем и Сталинградом (ныне Волгоград), в Прохоровском сражении, был тяжело ранен в декабре 1943 г. В 1945–1961 гг. служил в учреждениях Министерства обороны СССР в Москве. В 1962–1963 гг. работал инженером в создававшемся на территориальной базе бывшего танкового завода Институте медико-биологических проблем.

Мать – Авакова Тамара Сергеевна (1921–2004), врач-невропатолог. В период Великой Отечественной войны обучалась в объединённом (1-й и 2-й) мединституте в Москве в коллективе преподавателей и студентов, отказавшихся от эвакуации. В течение многих лет заведовала отделениями неврологии московских ГКБ № 52 и ГКБ № 55.

Середенин в 1962 г. начал работать санитаром медсанчасти № 61 г. Москвы, в это же время учился в школе рабочей молодёжи, которую окончил с серебряной медалью. В 1963 г. поступил во 2-й Московский медицинский институт имени Н. И. Пирогова (2-й ММИ имени Н. И. Пирогова) [ныне Российский национальный исследовательский медицинский университет (МБФ РНИМУ) имени Н. И. Пирогова] на вновь открывшийся медико-биологический факультет (МБФ), который окончил в 1969 г. (квалификация врач-биофизик). Затем обучался в аспирантуре, работал младшим научным сотрудником, ассистентом кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии. В 1972 г. защитил кандидатскую диссертацию. В 1973 г. ректором 2-го ММИ имени Н. И. Пирогова академиком Академии медицинских наук СССР (АМН СССР) Ю. М. Лопухиным ему была поручена организация лаборатории фармакологической генетики, приказ о создании которой и назначении заведующим Середенина был издан в декабре 1973 г.

Во 2-м ММИ имени Н. И. Пирогова Середенин занимался научной и преподавательской деятельностью и выполнял общественную работу: в 1968–1971 гг. избирался 2-м, а в 1971–1973 гг. – 1-м секретарём комитета ВЛКСМ института, работал в секторе науки в составе партийного комитета института, в 1975–1981 гг. возглавлял отдел международных связей.

В 1986 г. приказом министра здравоохранения СССР Середенин был переведён на должность заместителя директора по научной работе в Институт фармакологии АМН СССР (ныне Научно-исследовательский институт фармакологии имени В. В. Закусова), директором которого был академик АМН СССР А. В. Вальдман. Тем же приказом в Институт фармакологии была передана руководимая Середениным лаборатория фармакогенетики. В 1991 г. Середенин стал директором Института фармакологии и возглавлял его до 2016 г. С 2016 г. является научным руководителем института.

В 1983 г. Середенин защитил докторскую диссертацию. В 1993 г. избран членом-корреспондентом РАМН, в 1997 г. – академиком РАМН. В 2011 г. избран академиком Российской академии наук (отделение физиологии), в 2008 г. – академиком Национальной академии Республики Армения.

Семья

Жена – Середенина (Шевченко) Наталья Михайловна, врач-невролог. Дочь – Середенина Тамара Сергеевна (род. 1980), окончила медико-биологический факультет Российского государственного медицинского университета (РГМУ), кандидат медицинских наук, работает руководителем научной группы в компании AC Immune (Швейцария). Дочь – Гончарова (Середенина) Варвара Сергеевна (род. 1986), окончила лечебный факультет РГМУ, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии того же университета.

Научная деятельность

Научные исследования в области психонейрофармакологии Середенин начал в 1973 г. в рамках государственной программы, определённой директивными органами СССР. Научная составляющая программы состояла в изыскании средств и методов регуляции эмоционально-стрессовых реакций (ЭСР). Проблема разрабатывалась рядом учреждений СССР, включая 2-й ММИ имени Н. И. Пирогова, головным был Институт фармакологии АМН СССР, возглавляемый академиком АМН СССР В. В. Закусовым.

В своих статьях и докладах Середенин определял в качестве концептуальной основы фундаментальных исследований, осуществляемых лабораторией фармакогенетики, сформировавшиеся к тому времени представления о генетическом контроле ответов на стрессовые воздействия; решающий вклад в развитие этого направления в СССР внёс академик АН СССР Д. К. Беляев. Экспериментальный подход к исследованиям обосновала концепция академика АМН СССР А. В. Вальдмана о сходстве нейрохимических механизмов эмоционального стресса у млекопитающих, включая человека. Направления поиска Середенина исходили из гипотезы о том, что различия в ответах на стресс зависят от фенотипов механизмов их формирующих, а именно последние являются мишенью действия анксиолитиков. Поэтому фармакологический эффект при поведенческих различиях ЭСР не может быть одинаковым.

В 1970-х гг. в мире в качестве транквилизаторов превалировали бензодиазепиновые соединения. В этом ряду вёлся поиск отечественных препаратов. Соединения-кандидаты, синтезированные в Одесском государственном университете и Физико-химическом институте АН УССР, изучались в Институте фармакологии АМН СССР, анализ с позиций фармакогенетики проводился во 2-м ММИ имени Н. И. Пирогова.

Разработка экспериментальной модели

После скринингового изучения стрессовых ответов мышей ряда инбредных линий были отобраны инбредные животные – мыши C57BL/6 и BALB/c – с противоположным поведением в тестах стрессового воздействия, которое основано на предъявлении новой обстановки. В ярко освещённом «открытом поле» (ОП) мыши C57BL/6 демонстрировали высокую исследовательскую, двигательную активность, а мыши BALB/c – реакцию замирания, с повышенным уровнем дефекации. Середенин впервые с использованием фармакогенетической методологии показал, что при «активной» реакции на стресс (C57BL/6) бензодиазепины оказывают дозозависимый седативный эффект, а при реакции замирания (BALB/c) в низких дозах – анксиолитический, активирующий. Было доказано, что качественный эффект бензодиазепинов, и в частности соединения, получившего название феназепам, зависит от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции (Генетическая зависимость ... 1980; Середенин. 1979; 1982). Чтобы исключить видоспецифичность обнаруженных различий, на основе научного сотрудничества со специалистами Университета Северной Каролины (США) в лаборатории фармакогенетики была организована работа на инбредных крысах MNRA и MR, сходных по фенотипу поведения в ОП с мышами C57BL/6 и BALB/c соответственно. Межлинейные различия в эффектах бензодиазепинов у крыс оказались сходными с обнаруженными на мышах. Для экстраполяции полученных результатов на гетерозиготную популяцию в лаборатории фармакогенетики разделили беспородных крыс по поведению в ОП, повторив 1-й этап работ по селекции MNRA и MR крыс. И в этом случае зависимость преимущественно седативного либо анксиолитического действия от типа ответа на стрессовое воздействие была подтверждена. Таким образом, было сформулировано научное положение о закономерности индивидуальных реакций на бензодиазепины и их зависимости от фенотипа стрессового ответа.

В 1970 – 1980-х гг. по результатам оценки эффектов бензодиазепинов в клинике и в амбулаторных условиях были сделаны заключения о едином континууме их действия, включающем анксиолитическое, седативное, миорелаксирущее влияние и ряд побочных эффектов. Поэтому перед фармакотерапией, а особенно перед экстремальной медициной возникла задача достижения анксиолитического эффекта, не сопровождаемого седацией.

Исходя из полученных экспериментальных данных и канонических положений фармакогенетики, Середенин пытался найти показатели индивидуального назначения бензодиазепинов для достижения анксиоселективности.

Развивая фармакогенетическую методологию, в лаборатории получили гибриды F1 мышей C57BL/6 и BALB/c. Удачной находкой оказалось, что потомки 1-го поколения имели фенотип поведения в ОП, характерный для мышей C57BL/6, и таким же, как у C57BL/6, был ответ на феназепам. На этой модели были определены некоторые показатели эмоционально-стрессовой реакции, включая адренокортикотропный гормон, кортикостерон. Определено, что изменения гормональных и ряда других биохимических показателей ЭСР сходны у мышей C57BL/6 и гибридов F1, близких по поведению в ОП, и резко отличаются от показателей мышей BALB/c с реакцией замирания в ОП (Hereditary Traits of Animals ... 1986). На линиях крыс MR и MNRA были получены типирующие показатели электроэнцефалограммы (Влияние нового анксиолитика ... 1999). На основе фармакогенетических экспериментов были установлены направления отбора параметров ЭСР для предикции эффектов бензодиазепинов. К их числу отнесены биохимические и физиологические признаки, характеризующие фенотип стрессового ответа.

В 1970-х гг. большое внимание уделяли генетическому контролю фармакокинетики и метаболизма лекарств. Этот аспект в отношении феназепама также был рассмотрен с использованием экспериментально-фармакогенетической методологии. В качестве воздействия, ответ на которое не имел генетических различий, были выбраны вызываемые коразолом судороги. В этом случае оказалось, что противосудорожное действие феназепама более выражено у мышей C57BL/6 по сравнению с BALB/c и гибридами F1, у последних феназепам метаболизировался более интенсивно. В совокупности полученные данные определили заключение о существовании минимум двух групп несвязанных генов, контролирующих качественные и количественные различия в эффектах транквилизаторов.

Для проверки возможности экстраполяции полученных данных на человека Середениным были организованы 3 лабораторных исследования с участием здоровых добровольцев. Испытуемые выполняли работу, требующую высокого напряжения и внимания, при воздействии модельных стрессовых факторов. На фоне плацебо были выделены группы, выполнившие задание успешно и недостаточно успешно. Применение в низких дозах бензодиазепинов снижало продуктивность деятельности у «успешных» добровольцев и повышало или не изменяло у «неуспешных». Таким образом, были получены данные, соответствующие ранее установленным в фармакогенетическом эксперименте.

Одно из таких исследований проведено в рамках российско-американской программы медико-биологического обеспечения космических полётов «Наука – НАСА». Поскольку феназепам был включён в набор средств, используемых в экстремальных обстоятельствах на борту космической станции «Мир», ставилась задача предсказать преобладание анксиолитического либо седативного действия транквилизатора у лиц, отобранных к космическому полёту. Из добровольцев была составлена «обучающая» выборка. Каждого из включённых обследовали по комплексу из более чем 200 количественных измеряемых психологических, психофизиологических и биохимических параметров. Ни по одному из отдельных показателей группы «успешных» и «неуспешных» не отличались. Однако применение многомерного метода математической статистики (линейный пошаговый дискриминантный анализ) позволило разделить подгруппы на основе только психологических методов с вероятностью 100 %, только биохимических – также 100 %. Во 2-й фазе эксперимента исследовали 5 человек, отобранных к космическому полёту. Оценивали тот же комплекс показателей, на основании чего предсказывали характер эффекта феназепама, преимущественно анксиолитический или седативный. У 4 из кандидатов в космонавты реакция на феназепам была предсказана правильно. Сходные результаты в других исследованиях были получены у больных с тревожными расстройствами (Середенин. 2007).

Данные исследования подтвердили возможность типирования эволюционно закреплённых различий в ответах на стрессовое воздействие у человека, что важно с теоретических позиций и определяет многие задачи по оптимизации обучения, профессионального отбора, разнообразным аспектам деятельности человека, требующей учёта эмоционально-стрессового реагирования.

Результаты, полученные в лаборатории фармакогенетики на небольшой выборке, дали высокий процент предикции эффекта бензодиазепиновых транквилизаторов. Однако стало очевидным, что в широкой медицинской практике использованные методы не могут быть реализованы ввиду, с одной стороны, большой трудоёмкости, а с другой – недостижимости однозначного результата.

Эти заключения, сделанные Середениным в «догеномную эру», получили подтверждение при анализе проводимых в последние 2 десятилетия многочисленных попыток генотипирования мультифакториальных заболеваний и эффектов лекарственных средств. Ни одно фармакогеномное исследование при полигенном контроле фенотипа не дало практических результатов.

Тем не менее, Середенин продолжал научные исследования по поиску возможностей селективного анксиолитического воздействия. Одним из первых фармакогенетиков он начал анализировать генетический контроль фармакодинамических процессов.

Изучение механизма формирования межлинейных различий в действии бензодиазепинов

Первый анализ рецепторного связывания феназепама у мышей с разной реакцией на транквилизатор не выявил различий. Однако иной результат был установлен в опытах, важных с позиций как физиологии, так и фармакологии. Было выявлено, что у инбредных мышей, «активных» в стрессовой ситуации, связывающая способность бензодиазепинового участка ГАМКА-рецептора не изменяется при стрессовом воздействии в ОП, а у мышей с выраженной реакцией страха – резко падает. Этот феномен, получивший в литературе название «стресс-индуцированное падение бензодиазепиновой рецепции», был установлен в конце 1970-х гг., после открытия бензодиазепин-связывающего участка ГАМКА-рецептора, на разных моделях, независимо в нескольких лабораториях. Середенину принадлежит приоритет в изучении этого явления с позиций фармакологической мишени.

Разрабатываемый в Институте фармакологии АМН СССР антиоксидант мексидол проявил анксиолитические свойства. В лаборатории фармакогенетики было установлено, что эти свойства сопровождались увеличением связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКА-рецептора.

При изучении гидазепама, бензодиазепинового соединения, кандидата в дневные транквилизаторы, было выявлено, что в отличие от других бензодиазепинов гидазепам в определённом диапазоне концентраций не вытеснял Н³-диазепам из мест связывания, а наоборот, увеличивал рецепцию радиолиганда. И именно гидазепам имел диапазон доз, в которых его анксиолитическое действие не сопровождалось седативным эффектом (Фармакогенетическое исследование ... 1992).

Проанализировав 3 группы установленных в лаборатории фактов: стресс-индуцированное падение бензодиазепиновой рецепции, сопряжённость анксиолитического эффекта препарата с антиоксидантными свойствами с повышением рецепции в бензодиазепиновом участке и селективное анксиолитическое влияние гидазепама в низких дозах со стимуляцией бензодиазепинового связывания, Середенин выдвинул гипотезу о том, что соединение, способное препятствовать стресс-индуцированному падению бензодиазепиновой рецепции, должно обладать селективным анксиолитическим действием. Доказав практически мгновенность изменений в рецепции бензодиазепинов при стрессовом воздействии, Середенин связал их с мембрано-рецепторным взаимодействием, поэтому поиск анксиолитика проведён среди производных меркаптобензимидазола. В итоге гипотеза была подтверждена, выявлено соединение, способное восстанавливать нарушенную при стрессе способность связывания бензодиазепинового сайта ГАМКА-рецептора и обладающее анксиолитическим действием, не сопровождаемым седацией, миорелаксацией и другими побочными эффектами бензодиазепинов, получившее по предложению Середенина название афобазол. Препарат внедрён в медицинскую практику (Фармакогенетическая концепция ...1998).

Экспериментально-фармакогенетическая методология выявления анксиолитических свойств у соединений, разрабатываемых в НИИ фармакологии РАМН

В их числе созданные под руководством А. П. Сколдинова, Т. А. Гудашевой, Р. У. Островской – дипептидный аналог пирацетама ноопепт, под руководством А. В. Вальдмана и Н. Ф. Мясоедова – стимулятор когнитивных функций, аналог тафтсина – селанк, под руководством Ю. Г. Бобкова и И. С. Морозова – препарат бромантан. В лаборатории фармакогенетики в спектре фармакологического действия этих соединений был выявлен анксиолитический компонент, что определило их преимущества перед существующими в соответствующих группах препаратами. Глубокие нейрохимические, фармакогеномные исследования позволили выявить ранее неизвестные механизмы действия, вновь охарактеризовать их фармакологический потенциал, обеспечить патентную защиту. В итоге все 3 препарата внедрены в медицинскую практику (Чекина. 2009; Яркова. 2011).

Теоретическое обоснование новых фармакологических мишеней

Один из этапов научных исследований связан с теоретическим обоснованием новых фармакологических мишеней, регуляция которых перспективна для достижения селективного анксиолитического, антидепрессивного действия, нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения, при нейродегенеративных заболеваниях.

Установлено первичное взаимодействие афобазола с МТ₁-, МТ₃-, сигма-1-рецепторами и ферментом МАО-А. Афобазол оказался 1-м используемым в медицинской практике фармакологическим регулятором белка-шаперона – сигма-1-рецептора, что позволило развить представления и экспериментально обосновать целесообразность применения препарата при разных патологиях в целях цитопротекции (Пренатальные эффекты ... 2014 ; Крайнева. 2010; Взаимодействие афобазола ... 2009; Середенин. 2009, ). Следует отметить, что афобазол – один из немногих российских препаратов, который изучается в фармакологических исследованиях за рубежом (Stimulation of Sigma Receptors ... 2013; Afobazole modulates microglial function ... 2011; Afobazole modulates neuronal response ... 2011). Доказана возможность использования в качестве фармакологический мишени хинонредуктазы II (МТ₃-рецептор), включённой в регуляцию содержания свободно-радикальных форм катехоламинов (Кадников. 2015).

Новый блок исследований в последние 2 десятилетия развёрнут по созданию миметиков нейротрофинов – фактора роста нервов (NGF) и мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Под руководством С. Б. Середенина и Т. А. Гудашевой синтезированы и фармакологически изучены димерные дипептидные миметики, определены перспективы создания на их основе нейропротекторов и антидепрессантов. Соединения защищены патентами Российской Федерации, США, КНР, Европейского союза, Индии.

Синтезированы и изучены в фармакологических экспериментах лиганды 18-кД белка (translocator protein, TSPO), доказаны их анксиолитические и антидепрессивные свойства (Середенин. 2015; Mokrov. 2015). Обоснован синтез, выполнены фармакологические доклинические исследования, успешно выполнен полный цикл (3 фазы) клинических исследований препарата ранквилон, влияющего на холецистокининовые рецепторы, обладающего анксиолитическими и антиалкогольными свойствами (Результаты клинического исследования ... 2019).

Во всех исследованиях по созданию новых препаратов, проводимых под руководством Середенина, особое внимание уделяется выявлению первичных взаимодействий и анализу пострецепторных путей трансдукции сигнала, обеспечивающих активацию эффекторных белков и эпигенетическую регуляцию.

Результаты научных работ Середенина представлены (2023) в 822 публикациях в Российском индексе научного цитирования (РИНЦ), 333 статьи зарегистрированы в базе PubMed; по данным ResearchGate, имеют 3292 цитирования, индекс Хирша – 25; РИНЦ – 38.

По данным РИНЦ (2022), Середенин – автор 110 патентов, 17 из которых акцептированы учреждениями реального сектора экономики.

Доктора и кандидаты наук, подготовленные Середениным, успешно работают в научных институтах России, Белоруссии, Армении, США, Канады, Турции.

В 2001 г. Середенин организовал в Российском государственном медицинском университете имени Н. И. Пирогова первую в стране кафедру фармакологической генетики. Было выпущено учебное пособие «Лекции по фармакогенетике» (Середенин. 2004). В течение семи лет на кафедре с активным участием ведущих специалистов НИИ фармакологии имени В. В. Закусова обучались студенты медико-биологического факультета. Однако с течением времени, наблюдая за развитием мировой фармакогенетики, Середенин пришёл к выводу, что фармакогенетика стала не только составной частью, но и основой современной фармакологии, и им было принято решение о передаче курса на кафедру молекулярной фармакологии (ныне кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П. В. Сергеева) МБФ РНИМУ им. академика Н. И. Пирогова. Справедливость этого вывода косвенно подтверждается избранием президентом Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) в 2018 г. на конгрессе в Киото (Япония) профессора И. Каскорби – специалиста по фармакогенетике.

С 1986 г. в должности вице-президента, а с 2007 г. – президента Середенин возглавляет Российское научное общество фармакологов (РНОФ). В рамках деятельности НИИ фармакологии имени В. В. Закусова и РНОФ активно развивалось международное научное сотрудничество. Проводились совместные исследования, обмен специалистами с университетами США в штатах Алабама, Северная Каролина, Миннесота, Колорадо. С итальянскими учёными из Рима, Милана, Генуи, Вероны, с университетами Финляндии в городах Хельсинки и Куопио.

Признание

Работы Середенина в области фармакогенетики эмоционального стресса получили признание не только в нашей стране, но и за рубежом. Совместно с руководителем научного центра компании Глаксо (Верона) профессором Дж. Гавираги в 1999 г. Середениным был организован симпозиум по проблеме в рамках 2-го Европейского конгресса фармакологов (EPHAR) в Будапеште (Венгрия). В 2001 г. им была представлена пленарная лекция на 3-м Европейском конгрессе фармакологов в Лионе (Франция). С 1990 г. Середенин является членом Международной коллегии нейропсихофармакологии (CINP), его работы приведены в 4-томном издании CINP, посвящённом истории мировой психофармакологии. Как представитель CINP в России Середенин организовал ряд симпозиумов с участием мировых лидеров психофармакологии в Москве, Санкт-Петербурге, Казани, Новосибирске, Томске и Иркутске.

По инициативе Середенина в 2005 г. в Москве была проведена 8-я региональная конференция Европейской коллегии по психонейрофармакологии (ECNP), собравшая более 900 участников, включая 380 зарубежных учёных.

В 2013 г. в Москве Середениным организован Международный симпозиум «Посттравматические стрессовые расстройства», на котором выступили ведущие российские и зарубежные специалисты, имеющие опыт работы в условиях военных действий и природных катастроф.

С 1990 г. под руководством Середенина организуются конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», на которых подводят итоги фармакогенетических исследований в психофармакологии и определяют вектор развития данного научного направления на текущий период.

Награды

Лауреат Государственной премии СССР (1980), Государственной премии РФ (1998).

Награждён орденом Почёта (2003), орденом Александра Невского (2022), медалями.