Комбинато́рная хи́мия (сочетательная химия), методология химического (в первую очередь органического) синтеза, имеющая своей целью синтез большого массива однотипных химических соединений (комбинаторных библиотек) наиболее быстрым и экономичным способом с использованием специфических подходов и технологий. Необходимость синтеза обширных комбинаторных библиотек возникла в 1990-х гг. и была продиктована запросами тех областей промышленности, где поиск веществ с полезными свойствами нередко эффективнее вести путём эмпирического перебора (тестирования) свойств на больших выборках однотипных соединений. Основой для разработки нового направления химического синтеза послужил предложенный в начале 1960-х гг. Р. Б. Меррифилдом твердофазный пептидный синтез (Нобелевская премия, 1984). Особенно интенсивно методы комбинаторной химии применяются в фармацевтике (дизайн новых лекарственных средств), при поиске эффективных катализаторов (полимеризации и пр.), дизайне наноматериалов. Для тестирования комбинаторных библиотек разработаны автоматизированные системы-роботы, производительность которых достигает 100 тыс. образцов в день (высокопроизводительный скрининг; от англ. screening – просеивание).

На практике комбинаторная химия представляет собой совокупность приёмов и методов комбинирования многообразных исходных химических реагентов для получения как можно более разнообразных массивов химических продуктов путём проведения десятков, сотен, а иногда и тысяч параллельных химических превращений с образованием огромного числа конечных продуктов. Комбинаторная химия решает задачи, редко возникавшие в классическом химическом синтезе, а именно – быстро синтезировать много веществ, как правило, сложных по структуре и достаточно чистых. Разработка новых экономичных и скоростных технологий параллельного синтеза и параллельной очистки веществ достигается разнообразными путями. Вместо стандартного жидкофазного синтеза (одно вещество в одном сосуде за один приём) ставится множество синтезов (например, в пластиковой плашке со множеством ячеек, куда вещества вносят многоканальными пипетками). Вместо кипячения с обратным холодильником используют нагревание множества герметичных капсул (в ячеистом термостате или СВЧ-печи). Для фильтрования множества веществ используют «сосуды-фильтры» (например, плашки с пористым дном). Упаривание осуществляют вакуумным вымораживанием растворителя из центрифугируемых (для предотвращения вспенивания) плашек. Для очистки используют методы параллельной хроматографии, объединяя в блоки множество хроматографических колонок. В методах жидкофазной комбинаторной химии стараются использовать лишь те реакции, которые протекают с высокими выходами и требуют минимальных усилий по очистке веществ. Для достижения большего разнообразия продуктов обычные двухкомпонентные реакции заменяют на многокомпонентные.

Мощной технологией комбинаторной химии является твердофазный синтез – проведение реакций на модифицированной полимерной подложке. В этом случае сложная молекула (например, полипептид требуемой последовательности или сложное гетероциклическое соединение) иммобилизуется («наращивается») на поверхность полимера в ходе последовательности реакций, а затем, на заключительном этапе, отщепляется с твёрдой подложки вследствие каких-либо химических превращений. Поэтому реакции можно проводить при большом избытке реагента, отмывая последний от полимера с целевым веществом и сводя синтез к принципу «чайного пакетика» (пористые пакеты с гранулами полимера последовательно помещают в стаканчики с реагентами). Новой технологией является замена твёрдых полимеров на перфторированные жидкости (не смешивающиеся с водой и стандартными растворителями). Для иммобилизации (перевода вещества в перфторированную фазу) к молекуле исходного реагента присоединяют протяжённый перфторалкильный фрагмент. Это позволяет проводить синтез в эмульсиях с последующим разделением жидких фаз.

Комбинированным методом комбинаторной химии является использование твердофазных реагентов (окислитель, кислота, основание иммобилизованы на полимере). Избыток твёрдого реагента вносят в растворы веществ, а затем отделяют фильтрованием. Другим приёмом является использование скавенджеров (от англ. scavenger – мусорщик): в раствор вносят модифицированный полимер, который селективно удаляет из реакционной смеси ненужный реагент, взятый в избытке. Всё шире используются программируемые промышленные роботы, выполняющие последовательность рутинных однообразных процедур по выделению и очистке веществ (автоматические синтезаторы).

Проведение реакций в СВЧ-печах резко сокращает время протекания реакций и является идеальным средством для решения главной задачи комбинаторной химии. При этом либо в микроволновую печь помещается круглый вращающийся штатив («карусель») со множеством реакционных сосудов, либо печь имеет гнездо лишь для одного сосуда, а множество процессов проводятся последовательно роботизированным модулем – поочерёдно меняются сосуды в гнезде по заданной программе.

К числу самых последних технических новшеств для целей комбинаторной химии следует отнести технологию использования проточных микрореакторов. Почти невозможно представить себе обычный реакционный сосуд без мощной механической или магнитной мешалки, поскольку эффективное перемешивание реагентов является непременным залогом успешного протекания реакции; ту же роль в рассмотренных выше примерах играло встряхивание на шейкере. По своей сути такое смешение – турбулентность, и её скорость имеет свой предел. Превзойти этот предел может ламинарная диффузия; чтобы её достичь, надо устремить к нулю тот объём, где встречаются реагенты (проводя реакцию в тончайшем капилляре), а скорость их встречи – к бесконечности (вкачивая туда компоненты под огромным давлением). Этот принцип и реализован в проточных микрореакторах, «сердцем» которых служат мощные насосы, а «артериями» – тончайшие капилляры, выгравированные (или вытравленные химическим способом) внутри кварцевых или пластиковых пластин. Теперь наивысшая степень смешения реагентов успевает произойти на первых же миллиметрах капилляра, занимая доли секунды. Чтобы реакция успела пройти до конца, капилляр должен быть достаточно длинным (1 м и более). Саму пластину с капилляром можно уподобить запаянной капсуле («заперев» вытекающую жидкость контрдавлением на выходе); тем самым текущий растворитель можно перегреть выше температуры кипения, ещё более ускорив процесс. В современных проточных микрореакторах система подачи реагентов и сбора продуктов роботизирована, причём для параллельного синтеза можно использовать несколько плат с капиллярами.

Эффективность использования комбинаторной химии доказана на примерах обнаружения новых лекарственных препаратов и катализаторов.