Холинерги́ческая систе́ма, нейромодуляторная система мозга, включающая в себя совокупность холинергических нейронов, их нервных волокон и синапсов, синтезирующих и выделяющих ацетилхолин (АХ) в качестве модулирующего медиатора.

История открытия

Ацетилхолин – первый открытый нейромедиатор. Само вещество обнаружено Г. Дейлом в начале 20 в. в экстракте спорыньи. Нейромедиаторные свойства АХ установил О. Лёви в 1921 г. благодаря серии экспериментов с блуждающими нервами лягушки.

Эволюция холинергической системы

Ацетилхолин выделен у представителей трёх царств: у бактерий, растений и животных (Dean. 2009). Функция ацетилхолина у многих из этих организмов не связана с нейротрансмиссией; например, у флуоресцирующей псевдомонады (Pseudomonas fluorescens) ацетилхолин ингибирует хемотаксис, что предполагает раннюю эволюционную роль ацетилхолина в контроле движения или в реакции на химические стимулы.

Выделение ацетилхолина у мхов, которые как семейство сформировались 400 млн лет назад, показывает, что с момента разделения животного и растительного царств существовали возможности для расширения функций ацетилхолина. Растения имеют рецепторы ацетилхолина, через них этот медиатор регулирует поглощение воды, прорастание, цветение, движение листьев, фотоморфогенез, набухание протопластов и проницаемость биологических мембран для ионов. Регуляция большинства этих функций достигается за счёт действия ацетилхолина на проницаемость мембранных ионных каналов, вероятно, через никотиновые рецепторы.

Несмотря на совершенно другие физиологические эффекты, модуляция работы ионных каналов ацетилхолином имеет решающее значение для поддержания нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС) человека. Следовательно, компоненты холинергической нейротрансмиссии совместно функционировали задолго до развития нервной системы у животных, после чего это совместное действие сохранилось при формировании нейрональной холинергической системы.

Только у билатеральных (двусторонне-симметричных) организмов есть холин-ацетилтрансфераза (фермент синтеза АХ), классическая передача АХ в нейронах и высвобождение ацетилхолина в синапсы (Moroz. 2021). Нейронные везикулярные переносчики ацетилхолина не были обнаружены в секвенированных геномах таких небилатеральных видов, как книдарии, у которых существуют другие эндогенные лиганды для никотиновых рецепторов. Присутствие АХ у небилатеральных животных реализуется без участия холин-ацетилтрансферазы благодаря существованию альтернативных путей синтеза и катаболизма ацетилхолина у эукариот и прокариот (Moroz. 2021).

В основу развития нейрональной холинергической системы легли следующие критические события: способность локализовать ацетилхолинэстеразу; присутствие в непосредственной близости высокоаффинного переносчика холина; развитие клеток, содержащих везикулы, которые могли бы накапливать ацетилхолин; наличие везикулярного переносчика ацетилхолина для загрузки этих везикул нейромедиатором; способность тех же самых клеток регулировать высвобождение ацетилхолина после стимула; наличие клеток, которые выделяют ацетилхолин, рецепторов ацетилхолина или нахождение таких клеток в непосредственной близости от других клеток, которые имеют рецепторы ацетилхолина (Dean. 2009). Для датировки этих событий можно использовать тот факт, что у бактерии Rhizobium meliloti был идентифицирован высокочувствительный переносчик холина, а также высокий уровень сохранности гена высокочувствительного переносчика холина в ходе развития организмов от Caenorhabditis elegans до Homo sapiens, которые эволюционно разошлись 1 млрд лет назад.

Цикл ацетилхолина

Цикл ацетилхолина включает в себя стадии синтеза, хранения, высвобождения, связывания с рецепторами и элиминации (рис. 1).

Рис. 1. Цикл ацетилхолина.Рис. 1. Цикл ацетилхолина.В отличие от многих нейромедиаторов, ацетилхолин синтезируется в синапсе из ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) и холина c помощью фермента холин-ацетилтрансферазы (Bertrand. 2020). Ацетил-КоА образуется в результате метаболизма глюкозы, в то время как холин поглощается из внеклеточной среды транспортёрами холина, причём внутриклеточная концентрация холина является ограничивающим фактором в синтезе ацетилхолина. АХ имеет заряженную группу аммония, из-за чего не проникает через липидные мембраны. В связи с этим введённые извне молекулы ацетилхолина остаются во внеклеточном пространстве. Кроме того, считается, что АХ не может проникать через гематоэнцефалический барьер.

После синтеза ацетилхолин переносится в синаптические пузырьки везикулярным транспортёром – везикулярным переносчиком ацетилхолина, где хранится до высвобождения. Высвобождение ацетилхолина происходит в результате слияния везикул, содержащих нейромедиатор, с нейрональной мембраной после сигнала деполяризации.

Ацетилхолин, попадая в синаптическую щель, может быстро расщепляться ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием неактивных метаболитов – ацетата и холина, при этом часть холина поглощается транспортёром холина в пресинаптическом нейроне (Ayala-Lopez. 2021). Быстрое поглощение доступно благодаря тому, что высвобождение нейротрансмиттера запускает перемещение высокоаффинных (связывающихся с большей силой) белков – транспортёров холина из цитозоля в плазматическую мембрану, обеспечивая повышенную способность к поглощению холина. Таким образом, в отличие от других химических нейромедиаторов, на клеточной мембране отсутствует переносчик ацетилхолина, который удаляет передатчик из синаптической щели.

Ацетилхолин, не расщеплённый ферментами в синаптической щели, может воздействовать на два семейства рецепторов: мускариновые и никотиновые. Помимо активности в синаптической щели, АХ способен действовать посредством объёмной передачи в мозге, т. е. связываться со своими рецепторами на расстоянии от места высвобождения благодаря диффузии через внеклеточное пространство.

Время существования ацетилхолина в синаптической щели составляет всего 1 мс, после чего он подвергается гидролизу до холина и остатка уксусной кислоты. Уксусная кислота быстро утилизируется в цикле Кребса. Холин в 1000 – 10 000 раз менее активен, чем ацетилхолин, 50 % его молекул подвергаются обратному захвату в аксон для ресинтеза ацетилхолина, остальная часть молекул включается в состав фосфолипидов.

Холинергические нейроны и их пути

Ацетилхолин в головном мозге изменяет возбудимость нейронов, влияет на синаптическую передачу, индуцирует синаптическую пластичность и координирует возбуждение групп нейронов. В ходе онтогенеза он изменяет состояние нейронных сетей по всему мозгу и у взрослых особей модифицирует реакцию нейронных сетей на внутренние и внешние воздействия, благодаря чему является нейромодулятором (Picciotto. 2012).

У приматов АХ синтезируется нейронами в восьми первичных ядрах ствола головного мозга и базальной части переднего мозга (Bertrand. 2020). Четыре ядра (Ch1–4) формируют базальный отдел переднего мозга: базальное ядро Мейнерта (более 90 % составляют холинергические нейроны) иннервирует всю кортикальную оболочку и миндалину; горизонтальный участок диагональной полосы (1 % – холинергические нейроны) иннервирует обонятельную луковицу; вертикальный участок диагональной полосы (70 % – холинергические нейроны) и медиальная перегородка (10 % – холинергические нейроны) обеспечивают иннервацию гиппокампальной формации и гипоталамуса. Другие четыре ядра в стволе головного мозга и среднем мозге (Ch5–8) иннервируют таламус, дофаминергические ядра в среднем мозге, интерпедункулярное (межножковое) ядро ствола головного мозга (расположено между ножками большого мозга), верхний бугорок и участвуют в процессах возбуждения и сна.

Рецепторы ацетилхолина

Рис. 2. Механизм действия специфических рецепторов ацетилхолина.Рис. 2. Механизм действия специфических рецепторов ацетилхолина.Действие АХ, высвобождаемого из популяций холинергических клеток, опосредуется через пре- и постсинаптические рецепторы на большом разнообразии нейрональных подтипов по всему мозгу.

Ацетилхолин подаёт сигналы через два класса рецепторов: метаботропные мускариновые рецепторы (mAChRs) и ионотропные никотиновые рецепторы (nAChRs) (Bertrand. 2020). Мускариновые рецепторы названы так потому, что они активируются мускарином, который был впервые выделен из красного мухомора (Amanita muscaria). Никотиновые рецепторы активируются никотином, который содержится в растениях семейства паслёновых (например, в табаке).

Никотиновые рецепторы функционируют как неселективные возбуждающие катионные каналы, проницаемые для ионов натрия, калия и кальция; встречаются в виде гомомеров или гетеромеров, включающих α- и β-субъединицы белка (Bertrand. 2020). Эти белковые субъединицы получили названия в соответствии с массой: α – 40 килодальтонов и β – 50 килодальтонов. Стимуляция ионотропных рецепторов приводит к выходу ионов калия из клетки и поступлению внутрь клетки ионов натрия, в результате чего происходит деполяризация нейрона (рис. 2, а).

Мускариновые рецепторы связаны либо с белками Gq (подтипы M1, M3 и M5), либо с белками Gi (подтипы M2 и M4). При взаимодействии М1-, М3- и М5-рецепторов с АХ активируется фермент фосфолипаза С, которая далее гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) до диацилглицерина (diacylglycerol, DAG) и инозитолтрисфосфата (inositol trisphosphate, IP3). IP3 и DAG действуют как вторичные мессенджеры: IP3 высвобождает запасённый кальций в цитоплазму, в то время как DAG активирует протеинкиназу C (рис. 2, б). М2- и М4-рецепторы, связанные с Gi-белком, деактивируют аденилатциклазу при взаимодействии с нейротрансмиттером, что в итоге ведёт к снижению концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и снижению активности протеинкиназы A (рис. 2, в).

Мускариновые рецепторы расположены как пре-, так и постсинаптически по всему мозгу, вызывая разнообразные последствия для мозговой активности (Bertrand. 2020). В качестве примеров гетерогенных эффектов стимуляции рецепторов mAChR пресинаптические рецепторы M2/M4 могут действовать как ингибирующие ауторецепторы на холинергических терминалях и уменьшать высвобождение глутамата из кортико-кортикальных и кортико-стриатальных синапсов. Напротив, рецепторы M1/M5 могут стимулировать высвобождение дофамина из синапсов полосатого тела, а постсинаптические рецепторы M1/M5 могут повышать возбудимость пирамидальных нейронов коры головного мозга.

Поведенческие эффекты

Передача сигналов АХ может иметь противоположные поведенческие последствия в зависимости от подтипов рецепторов, популяций нейронов и стимулируемых областей мозга, кроме того, эффекты ацетилхолина, опосредованные объёмной передачей, могут отличаться от эффектов, опосредованных локально (Picciotto. 2012). Ацетилхолин ускоряет развитие приспособительного поведения в ответ на стимулы окружающей среды и снижает реакцию на постоянные стимулы, которые не требуют немедленных действий. Способность ацетилхолина координировать реакцию нейронных сетей во многих областях мозга делает холинергическую модуляцию важным механизмом, лежащим в основе сложного поведения и улучшения когнитивной обработки информации.

Действие ацетилхолина в головном мозге изменяет приспособительные реакции на процессы метаболизма. Холинергическая сигнализация может изменять терморегуляцию, режимы сна, приёма пищи и эндокринные функции, такие как выделение поджелудочной железой инсулина и глюкагона. Гипоталамус необходим для гомеостатических реакций, регулирующих метаболизм, и, следовательно, модуляция его функции с помощью АХ является важным компонентом адаптации к сигналам, поступающим в ЦНС из периферической вегетативной системы.

Передача сигналов АХ в ряде областей мозга важна для стрессовых реакций. В дополнение к хорошо документированной роли гиппокампа в обучении и памяти, миндалины – в косвенном влиянии на реакции страха и префронтальной коры – в поддержании внимания, эти области мозга являются критическими узлами в адаптации и участвуют в реакциях на стресс. Дисфункция в активности этих областей сильно связана с тяжёлым депрессивным расстройством. Гиппокамп, миндалина и префронтальная кора получают очень высокий уровень холинергического сигнала, который поступает от базальных отделов переднего мозга и, в частности, от медиальной перегородки и базального ядра.

Холинергическая система является важным компонентом осознанного восприятия. При дегенеративных заболеваниях мозга изменения в сознании вызваны региональным дефицитом в холинергической системе. При болезни Альцгеймера наблюдается потеря явной памяти (сознательного воспоминания фактической информации) и снижение активности холинергических проекций в гиппокамп и кору головного мозга (Role of Cholinergic Signaling in Alzheimer's Disease. 2022), в то время как зрительные галлюцинации, которые испытывают субъекты с деменцией с тельцами Леви, связаны со снижением активности, обусловленной уровнем АХ в неокортексе.