Реа́кция Чичиба́бина, метод прямого аминирования N-гетероциклов (введение аминогруппы –NH₂ в α-положение кольца).

Реакция Чичибабина.Реакция Чичибабина.

История

В 1914 г. в «Журнале Русского физико-химического общества» была опубликована статья за авторством А. Е. Чичибабина, в которой представлено взаимодействие пиридина с амидом натрия в толуоле при температуре 130 ℃. В качестве продукта реакции образуется α-аминопиридин, с небольшой примесью γ-аминопиридина (рис.1).

Механизм реакции Чичибабина. 1-я стадия. Присоединение.Механизм реакции Чичибабина. 1-я стадия. Присоединение.

Механизм реакции

Механизм реакции Чичибабина изучен меньше, чем механизм других реакций нуклеофильного замещения. Экспериментальные данные свидетельствуют о протекании двухстадийного процесса «присоединение-элиминирование».

Благодаря наличию в молекуле пиридина атома азота, который обладает способностью оттягивать электроны, возможна атака соседнего электронодефицитного атома углерода сильными нуклеофилами. На первой стадии реакции при взаимодействии производных пиридина с амидами щелочных металлов происходит образование анионного σ-комплекса (рис. 2).

Механизм реакции Чичибабина. 2-я стадия. Ароматизация.Механизм реакции Чичибабина. 2-я стадия. Ароматизация.На 2-й стадии происходит ароматизация образующегося комплекса до 2-аминопроизводного. При проведении реакции в апротонных растворителях при высоких температурах гидрид-ион отщепляется от σ-комплекса самопроизвольно в виде молекулы водорода Н₂ (второй атом водорода поступает из аминогруппы) с образованием натриевой соли амина. Для выделения свободного амина необходимо добавление в реакционную смесь воды или хлорида аммония (NH₄Cl) (рис. 3).

Механизм реакции Чичибабина. 2-я стадия. Выделение амина.Механизм реакции Чичибабина. 2-я стадия. Выделение амина.При проведении реакции при низких температурах в жидком аммиаке для ароматизации σ-комплекса в реакционную смесь добавляют окислитель (обычно перманганат калия KMnO₄).

Лимитирующей стадией реакции Чичибабина является 2-я стадия (элиминирование гидрид-иона / ароматизация σ-комплекса). Образование самого σ-комплекса является обратимым процессом.

Область применения

Множество α-замёщенных производных пиридина, хинолина, пиримидина и т. д. получено с использованием реакции Чичибабина. Среди них сульфамидный препарат сульфидин, имевший большое применение в 1940-х гг. для лечения бактериальных инфекций.