Натрия оксибутират
На́трия оксибутира́т, синтетическое лекарственное средство, обладающее седативным, снотворным, наркотическим, центральным миорелаксирующим и антигипоксическим действием; натриевая соль гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК).
Наименования и положение в классификации лекарственных средств
Международное непатентованное наименование: натрия оксибутират; sodium oxybate (ATC/DDD Index; Натрия оксибутират // Государственный реестр лекарственных средств).
Химическое наименование: натрия 4-гидроксибутират.
Латинское наименование: natrium oxybutyricum.
Брутто-формула: C₄H₇NaO₃.
Молекулярная масса: 126,0 а. е. м.
Регистрационный номер CAS: 502-85-2.
Положение в АТХ-классификации
Лекарства, влияющие на нервную систему (N) / анестетики (N01) / лекарства для общей анестезии (N01A) / другие лекарства для общей анестезии (N01AX) / натрия оксибат (N01AX11).
Лекарства, влияющие на нервную систему (N) / другие лекарства, влияющие на нервную систему (N07) / другие лекарства, влияющие на нервную систему (N07XX) / натрия оксибат (N01AX11) (ATC/DDD Index).
Область применения
Разрешённые показания к применению, противопоказания и режимы дозирования следует смотреть в утверждённых инструкциях по применению каждого зарегистрированного препарата на сайте Государственного реестра лекарственных средств Минздрава РФ.
Натрия оксибутират зарегистрирован в Российской Федерации в лекарственной форме для парентерального применения (раствор для внутривенного и внутримышечного введения), рекомендован для использования в качестве вводной и базисной анестезии, неингаляционной анестезии при полостных малотравматических операциях, для обезболивания родов, при операциях на сердце, а также в качестве противошокового средства с целью седативного и снотворного действия.
Натрия оксибутират не рекомендован для применения в период беременности (за исключением акушерских операций) и грудного вскармливания.
Данные из Кокрейновских систематических обзоров показывают недостаток надёжных доказательств для определения эффективности натрия оксибутирата в сравнении с плацебо и другими лекарствами при лечении алкогольного абстинентного синдрома или профилактике его рецидивов (Gamma‐hydroxybutyrate ... 2010). При синдроме обструктивного апноэ сна (состоянии, при котором возникают эпизоды частичного или полного перекрытия верхних дыхательных путей во время сна) натрия оксибутират не приводил к ухудшению (на основе оценки числа и продолжительности пауз в дыхании во время сна в сравнении с плацебо), предполагаемое полезное влияние натрия оксибутирата в уменьшении тяжести этого синдрома требует подтверждения в дальнейших исследованиях (Mason. 2015).
Основные фармакологические характеристики
Механизм действия и фармакологические эффекты
Натрия оксибутират по химическому строению и фармакологическим свойствам близок к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), основному тормозному медиатору в центральной нервной системе (ЦНС). Взаимодействует с пре- и постсинаптическими рецепторами ГАМК-А и ГАМК-В, изменяет функционирование каналов Ca2+, K+ и Cl–, подавляет высвобождение активирующих медиаторов из пресинаптических окончаний и вызывает постсинаптическое торможение, приводя тем самым к угнетению ЦНС (Машковский. 2019; Харкевич. 2021).
Фармакологические эффекты: седативный, снотворный, транквилизирующий, наркотический, центральный миорелаксирующий, антигипоксический, антикаталептический, дискинетический, кардиодепрессивный. Усиливает болеутоляющий эффект наркотических и ненаркотических анальгетиков (Государственный реестр лекарственных средств; Большой справочник лекарственных средств. 2011).
Фармакокинетические особенности
Легко проникает через гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический барьер. Объём распределения: 0,19–0,384 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляет менее 1 %. Метаболизируется ферментами печени с образованием диоксида углерода и воды; активных метаболитов не образует. Элиминация: с выдыхаемым воздухом, в неизменённом виде почками – 5 %. Период полувыведения: 0,5–1 ч, увеличивается при циррозе печени. При внутривенном введении до 70 % препарата выводится из крови в течение 2–3 ч (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Государственный реестр лекарственных средств).
Неблагоприятные эффекты и явления при применении
Эффекты передозировки: артериальная гипотензия, брадикардия, выраженная миорелаксация, угнетение дыхания (вплоть до остановки дыхания).
Типичные побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, головная боль, угнетение дыхания, двигательное и речевое возбуждение, судорожные подёргивания мимической мускулатуры и конечностей, гипокалиемия, гипернатриемия, метаболический ацидоз и другие симптомы (Большой справочник лекарственных средств. 2011; Государственный реестр лекарственных средств).
Лекарственные взаимодействия со следующими лекарственными средствами требуют особого внимания:
средства, угнетающие ЦНС (в том числе средства для премедикации и индукции анестезии), алкоголь, барбитураты, снотворные средства – усиление угнетения ЦНС;
опиоидные анальгетики и деполяризующие миорелаксанты – взаимное потенцирование эффектов;
бензодиазепины – риск угнетения дыхательного центра;
трициклические антидепрессанты – увеличение частоты побочных эффектов;
пиридоксин и кофеин в больших дозах – ослабление действия натрия оксибутирата;
бемегрид – антагонизм с натрия оксибутиратом;
лекарства, стимулирующие или ингибирующие ГОМК-дегидрогеназу (фермент, метаболизирующий натрия оксибутират), – вальпроат, фенитоин, этосуксимид – потенциальный риск взаимодействия с натрия оксибутиратом.
Дополнительные сведения
Натрия оксибутират включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) России 2023 г., Российскую государственную фармакопею (фармакопейная статья ФС 42-1061-96).
Не представлен в Модельном перечне основных лекарств ВОЗ 2023 г. и Международной фармакопее ВОЗ (10-е издание, 2020).
Входит в Перечень наркотических, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации [гамма-оксимасляная кислота; список III – Список психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (постановление Правительства РФ от 30 июня 1998 № 681)].
В Кокрейновской библиотеке при поиске по термину sodium oxybate обнаружено 2 Кокрейновских систематических обзора с 2010 г.; в базе клинических испытаний CENTRAL – 336 клинических исследований с 1998 г. (по состоянию на 18 января 2024).
Краткая историческая справка
Впервые ГОМК была выделена в 1874 г. казанским химиком-органиком А. М. Зайцевым (Saytzeff. 1874). Новое вещество не вызвало особого интереса в научном сообществе, пока его исследованием не занялся французский учёный А. Лабори, который установил, что ГОМК является естественным компонентом метаболизма млекопитающих. Он первым выяснил, что свойства ГОМК отличаются от свойств уже известной ГАМК.
На основе дальнейших исследований по изучению фармакологических свойств ГОМК А. Лабори удалось создать и в 1960 г. внедрить в клиническую практику Франции натриевую соль ГОМК в качестве нового лекарственного средства. Выяснилось, что оно эффективно при лечении дневной сонливости, может применяться в родовспоможении, лечении алкоголизма и абстинентного синдрома, а также для повышения эффективности обезболивающих средств (Généralités concernant l'étude expérimentale ... 1960; Laborit. 1964).
Через три года американские исследователи С. Бессман и У. Фишбайн сообщили о том, что ГОМК – эндогенный компонент мозга млекопитающих и при этом метаболит ГАМК. С 1964 г. ГОМК стали использовать в качестве средства, обладающего ГАМК-миметической активностью (Bessman. 1963).
Позднее стало известно, что натрия оксибутират способен стимулировать выработку гормона роста, который, в свою очередь, способствует уменьшению количества жира и наращиванию мышечной массы (Different control mechanisms ... 1997).
Параллельно с А. Лабори изучением фармакологических свойств ГОМК занимался академик В. В. Закусов в НИИ фармакологии АМН СССР. Благодаря его усилиям в 1969 г. натрия оксибутират был зарегистрирован в СССР в качестве нового лекарственного средства. В дальнейшем под руководством академика Закусова в НИИ фармакологии АМН СССР был синтезирован и изучен ряд других солей ГОМК с анионами лития, цезия, рубидия. В этих исследованиях было установлено, что анион способен изменять спектр фармакологических свойств ГОМК.
В 1982 г. М. Мейтре и другие исследователи из Франции опубликовали информацию о существовании высокоафинных мест связывания в головном мозге для меченой ГОМК, предполагая наличие специфичных ГОМК-рецепторов (High affinity binding sites ... 1982).
Вплоть до начала 1990-х гг. натрия оксибутират считали лекарством, не имеющим неблагоприятных последствий. В течение 30 лет научные работы заявляли исключительно о положительном эффекте ГОМК, но затем постепенно стали обнаруживать и неблагоприятные эффекты, а также риск развития зависимости.
До запрета в 1991 г. ГОМК можно было встретить в продуктовых магазинах в США в качестве пищевой добавки (GHB: an important pharmacologic and clinical update. 2001).