Органи́ческий си́нтез, раздел органической химии, в котором рассматриваются пути и методы искусственного создания органических соединений в лаборатории и промышленных масштабах. Широко применим в лабораторных условиях (главным образом для исследовательских целей) и в промышленности (см. в статьях Основной органический синтез, Тонкий органический синтез).

Успешное развитие органического синтеза началось после разработки теории химического строения и накопления сведений о химических свойствах органических соединений (2-я половина 19 в.). С этого времени органический синтез как основной источник новых органических соединений играет фундаментальную роль в становлении органической химии как науки и в её дальнейшем развитии, обеспечивая постоянно расширяющийся круг изучаемых объектов. Развитие органической химии в 20 в. характеризуется всё возрастающим вниманием к синтезу природных соединений и их аналогов, значительным укреплением методической базы (созданием надёжных синтетических методов), началом создания самостоятельной теории органического синтеза. Осуществление синтеза сложнейших природных соединений (например, хлорофилла, цианокобаламина, биополимеров), создание материалов с необычными свойствами (например, органических металлов) показывают, что для современного органического синтеза практически не существует неразрешимых задач.

Обычно синтез целевого соединения осуществляют из относительно простых и доступных (т. е. выпускаемых промышленностью) исходных веществ. Как правило, при синтезе сложных веществ путь от исходных соединений к целевому разбивается на ряд этапов (стадий), на каждом из которых происходит образование одной-двух связей (фрагментов) будущей молекулы или подготовка к образованию таких связей.

Осуществление органического синтеза сопряжено с решением двух основных вопросов: 1) разработка общего плана синтеза, т. е. выбор оптимальных исходных соединений и последовательности стадий, ведущих кратчайшим путём к целевому продукту (стратегия синтеза); 2) выбор (или разработка новых) синтетических методов, обеспечивающих возможность построения необходимой связи в определённом месте собираемой молекулы (тактика синтеза).

Основу тактики органического синтеза составляют различные синтетические методы, каждый из которых представляет собой стандартную совокупность одной или несколько реакций и приёмов выделения продуктов, которые обеспечивают возможность построения или разрыва определённого типа связи (или связей), необходимой для синтеза целевого соединения. Важные характеристики эффективного синтетического метода – общность (слабая зависимость результата от конкретных особенностей структуры исходных соединений), селективность (участие в основных реакциях метода лишь определённых функциональных групп) и высокие выходы продуктов. Типичным примером эффективного синтетического метода может служить синтез олефинов по Виттигу (реакции 1–3) из алкилгалогенидов и карбонильных соединений:

$$RR'CHHal+PPh_3 \longrightarrow [RR'CH\overset{+}{P}Ph_3]Hal^-, \tag{1}$$$$[RR'CH\overset{+}{P}Ph_3]Hal^- \xrightarrow{B} RR'\bar C-\overset{+}{P}Ph_3 \ \ \small (B - основание), \tag{2}$$$$RR'\bar C-\overset{+}{P}Ph_3+R''C(O)R''' \longrightarrow RR'C\!=\!CR''R'''+PPh_3. \tag{3}$$Основные методы органического синтеза можно разбить на 3 группы: 1) конструктивные, ведущие к образованию новых связей С−С, назначение которых – построение скелета будущей молекулы (например, реакция Гриньяра, реакция Фриделя – Крафтса, циклоприсоединение); 2) деструктивные, ведущие к разрыву определённых связей С−С с целью удаления той или иной группировки из молекулы после того, как её роль в синтезе сыграна (например, декарбоксилирование, периодатное окисление диолов); 3) методы трансформации функциональных групп. Последнее важно для введения в молекулы исходных или промежуточных соединений функциональных групп и их защиты (см. в статье Защитные группы), требующихся для осуществления очередной конструктивной реакции, а на заключительных стадиях синтеза – для введения необходимых функциональных групп в целевое соединение.

Методы трансформации функциональных групп (например, превращение спиртов в алкилгалогениды, простые и сложные эфиры, карбонильные соединения и обратные им превращения) хорошо разработаны. Это позволяет говорить о синтетической эквивалентности функциональных групп и целых фрагментов молекул, если они легко взаимопревращаемы. Например, при синтезе замещённых бензиловых спиртов [(4) и (5)] и алкиларилов [(4) и (6)] введение в молекулу арена ацильного остатка (4) в синтетическом плане эквивалентно введению гидроксиалкильного или алкильного остатка, поскольку карбонильная группа в промежуточном кетоне легко может быть восстановлена до спиртовой (5) или до СН₂-звена (6):

$$Ar\!-\!H + RC(O)Hal \rightarrow ArC(O)R+HHal, \tag{4}$$$$ArC(O)R\xrightarrow{[H]} ArCH(OH)R, \tag{5}$$$$ArC(O)R\xrightarrow{[H]}ArCH_2R. \tag{6}$$Принцип синтетической эквивалентности позволяет использовать практически весь арсенал существующих реакций для сборки целевой структуры почти независимо от конкретного распределения (или отсутствия) в ней функциональных групп; например, наращивание углеродной цепи путём алкилирования монозамещённых ацетиленидов можно рассматривать как метод синтеза цис-олефинов, легко получаемых из дизамещённых ацетиленов путём частичного гидрирования.

Рассмотрение вопросов синтетической эквивалентности привело к введению в органический синтез понятия «синтон», под которым подразумевают реальные или нереальные (виртуальные) частицы, присоединение которых к субстрату соответствует введению в него определённой (обычно достаточно крупной и распространённой в органическом соединении) группы. Синтон – понятие абстрактное, описывающее в символическом виде результат каких-либо синтетических операций. Ему должен соответствовать тот или иной реагент (реагенты), участвующий в реальной реакции. Так, например, записанной на синтонном языке реакции (7), ведущей к карбоновым кислотам, соответствуют реальные реакции [(8) и (9)], в которых синтетическим эквивалентом синтона ⁻СООН выступает CN⁻ (записывается ⁻СООН⇔⁻CN), синтона R⁺ – алкилгалогенид или алкилсульфонат (R⁺⇔RX):

$$R^+ +\ ^-COOH \rightarrow RCOOH, \tag{7}$$$$RX+\ ^-CN \rightarrow RCN \ (X= Hal, R'SO_3 \ и \ др.), \tag{8}$$$$RCN + H_2O \rightarrow RCOOH. \tag{9}$$Представление о синтонах широко используют для решения тактических и стратегических задач в ретросинтетическом анализе. При этом целесообразно осуществлять разборку (на схемах символ ⇒) целевой молекулы таким образом, чтобы она вела к наиболее «распознаваемым» (т. е. хорошо разработанным и употребительным) синтонам. Так, например, целесообразным путём ретросинтетического анализа карбоновых кислот может служить разборка (а), ведущая к рассмотренным выше синтонам, либо разборка (б), ведущая к синтонам I и II:

$$R^+ + \ ^-COOH \overset{а} \Longleftarrow R\!-\!COOH\overset{б} \Longrightarrow \underset{Ⅰ} {R^-} + \ \underset{Ⅱ} {^+COOH}, \newline R^- \Leftrightarrow \underset{Ⅲ}{RM} (M=MgHal,\ Li); \ ^+COOH \Leftrightarrow CO_2.$$Реагентами, эквивалентными синтонам I и II, могут служить соответственно металлоорганические соединения III и СО₂, а реальными реакциями, отвечающими такой разборке, – реакции (10) и (11):

$$R\!-\!\!M+CO_2 \rightarrow RCOOM, \tag{10}$$$$RCOOM\xrightarrow{H_3O^+}RCOOH. \tag{11}$$Использование синтонного подхода в поиске оптимальных путей синтеза позволяет в значительной мере формализовать (свести к набору некоторых руководящих правил) выбор пути органического синтеза, основывавшийся ранее главным образом на личном опыте и интуиции исследователя. Синтонный подход позволяет иногда прийти чисто логическим путём к решениям эвристического характера. Последнее связано главным образом с использованием «переполяризованных» синтонов, в которых вводимый в молекулу фрагмент характеризуется необычной, парадоксальной с точки зрения обычных представлений органической химии полярностью или структурой. Примером может служить ретросинтетический анализ альдегидов (12), ведущий к электрофильному синтону R⁺, синтетические эквиваленты которого традиционны, и «парадоксальному» синтону ⁻СН=О. Последний может быть реализован путём использования его синтетического эквивалента – метилен-дитиоацеталя(IV), включение которого в последовательность реакций (13) обеспечивает возможность генерирования карбаниона(V) и получение целевого альдегида.
$$R\!-\!CHO \Longrightarrow R^++\bar CH\!=\!O \tag{12}$$Реакция 13.Реакция 13.

Таким образом, последовательность реакций (13) эквивалентна первоначальной парадоксальной разборке (12).

Наряду с традиционными синтетическими методами, обеспечивающими сборку одной связи в молекуле, большую роль играют методы, в которых реакция или последовательность реакций обеспечивает образование нескольких связей и одновременно сборку крупного молярного фрагмента, как, например, в аннелировании по Робинсону. Поскольку методы такого типа позволяют решать не только частные тактические задачи, но и вопросы целостного построения ключевого элемента структуры конечного продукта, их принято относить к числу стратегических.

При разработке стратегии сложного органического синтеза используют несколько различных подходов. В логическом отношении наиболее простой из них состоит в последовательной ретросинтетической разборке связей, входящих в целевую молекулу таким образом, чтобы в итоге выйти к подходящим исходным соединениям. Каждый шаг такой разборки должен приводить к распознаваемым синтонам, с тем чтобы обратная операция (сборка соответствующей связи в реальном синтезе) была обеспечена эффективным синтетическим методом. Для любой более или менее сложной органической молекулы можно написать множество ретросинтетических схем, построенных на таком принципе. Это же справедливо и для большинства промежуточных соединений, возникающих на каждом шаге ретросинтетического анализа. В результате строится «древо» решений, выбор оптимального пути в котором требует глубокого анализа. Исследование теоретических основ органического синтеза направлено, в частности, на создание методов отсечения наименований перспективных вариантов и поиск наиболее плодотворных. В этих исследованиях ключевое место занимает понятие стратегической связи, т. е. такой связи, с разборки которой целесообразно начинать ретросинтетический анализ (для целевых и промежуточных соединений). Сформулирован ряд принципов выбора стратегической связи, формализованных до такой степени, что на их основе появилась возможность создания программ для электронно-вычислительных машин с целью осуществления ретросинтетического анализа в т. н. компьютерном синтезе. Однако такой подход имеет ряд недостатков. Один из них состоит в том, что молекула в этом случае рассматривается как сумма ковалентных связей, т. е. без учёта специфики, присущей конкретной структуре как целому.

Тщательный же анализ такой специфики (2-й путь планирования органического синтеза) позволяет в ряде случаев находить неожиданные эвристические решения, обеспечивающие высокую эффективность синтеза. Пример такого решения – трёхстадийный синтез природных производных циклопентаноидов (14), осуществлённый Г. Мета и А. Редди в 1981 г.

Реакция 14.Реакция 14.

Третий принцип планирования состоит в выборе той или иной стратегической реакции как ключевой стадии синтеза (например, построение присущего целевому соединению углеродного скелета) с последующей ретросинтетической «подгонкой» целевой структуры к продукту этой реакции. Несмотря на то что такой путь обычно сопряжён с включением в схему синтеза ряда дополнительных стадий (введения, удаления или защиты функциональных групп), он нередко обеспечивает высокую эффективность схемы в целом, поскольку позволяет в одну-две стадии решить основные стратегические задачи синтеза. Так, в синтезе стероидов (разработанном Р. Фанком и К. Фольгардтом в 1980) задача создания полициклического скелета решается с помощью трёх стратегических реакций, выполняемых в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных продуктов (реакция 15).

Реакция 15.Реакция 15.

«Болевая точка» многостадийного синтеза – низкий выход целевого продукта. При среднем выходе на стадию Y общий выход на n стадий составляет Y_n = Yⁿ.

Поэтому важно при планировании сложного синтеза минимизировать число стадий и выбирать наиболее эффективные синтетические методы для его осуществления.

Другой путь повышения общего выхода – использование т. н. конвергентных схем синтеза. При традиционном подходе сборка сложной молекулы из фрагментов $A_i$ осуществляется путём последовательного усложнения исходного субстрата в соответствии с «линейной» схемой (16):
$$A_i\xrightarrow{A} A_0A_1\xrightarrow{A}A_0A_1A_2\xrightarrow{A}A_0A_1A_2A_3 \rightarrow ...\rightarrow A_0A_1A_2A_3...A. \tag {16}$$В отличие от такого приёма, конвергентные схемы синтеза предполагают параллельную сборку укрупняющихся молярных блоков и заключительную сборку целевой молекулы из двух крупных блоков по схеме типа (17).

Реакция 17.Реакция 17.

Для такой полностью конвергентной схемы зависимость общего выхода от числа стадий имеет вид $Y_n=Y^{log_2n}$, что обусловливает значительно более слабую зависимость Y_n от числа стадий.

Конвергентные схемы имеют также другие преимущества перед линейными: возможность разобщения сходных функциональных групп по разным ветвям схемы, в результате чего значительно упрощаются задачи обеспечения селективности реакций (см. в статье Региоселективность); возможность одновременной проработки различных ветвей схемы, а также внесения необходимых изменений в те или иные участки схемы без нарушения общего стратегического замысла. Осуществимость конвергентного пути синтеза строится на использовании реакций, обеспечивающих возможность сборки молекул из крупных блоков, что, наряду с синтонным подходом, в значительной мере обусловило успехи органического синтеза (синтез хлорофилла, цианокобаламина, полинуклеотидов и др.) и перевод многих чисто препаративных синтезов в промышленные (например, синтез стероидных гормонов и простагландинов).