Моби́льные генети́ческие элеме́нты (МГЭ, транспозоны), участки ДНК, которые способны менять своё положение в геноме. Перемещение мобильных генетических элементов (транспозиция) может происходить на основе разных механизмов. Участок, в котором мобильный генетический элемент находился исходно, является донорным, а участок, в котором он в итоге оказался, – реципиентным. Наличие мобильных генетических элементов – универсальное явление, присущее геномам самых разных организмов.

Мобильные генетические элементы впервые описала американский цитогенетик Б. Мак-Клинток в конце 1940-х гг., когда изучала наследование мозаицизма у кукурузы. Она показала, что некоторые гены этого вида способны менять локализацию в геноме и тем самым вызывать хромосомные перестройки, а также изменения в работе других генов. Работы Мак-Клинток не получили признания вплоть до конца 1960-х гг., когда была показана связь мутаций у бактерий и других организмов со встраиванием в хромосому больших сегментов ДНК. Только в 1983 г. за свои исследования Мак-Клинток удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Биологическая роль МГЭ

У эукариотов перемещения мобильных фрагментов ДНК происходят как внутри одной хромосомы, так и между разными хромосомами. На долю МГЭ у эукариотов приходится бо́льшая часть геномной ДНК, именно МГЭ определяют различие в общих размерах их геномов. Размеры МГЭ варьируют от сотен до более 60 тыс. пар оснований.

У растений содержание МГЭ в геноме в среднем – до 80 % (в случае кукурузы Zea mays – 85 %, однако у риса Oryza sativa – лишь 35 %). У животных их доля в ДНК также велика, но сильно варьирует: у человека (Homo sapiens) – 44 %, у домовой мыши (Mus musculus) – почти половина генома, у ящерицы Anolis carolinensis – примерно 30 %. У прокариотов мобильные генетические элементы занимают меньшую часть генома, однако играют важную роль в их изменчивости, адаптации и эволюции.

МГЭ относят к эгоистичной ДНК в связи с их способностью к самовоспроизведению вне зависимости от того, насколько они полезны или вредны для генома в целом. Несмотря на очевидные признаки «эгоистичности» и негативное влияние на функционирование генома, МГЭ могут быть ассоциированы с адаптивными свойствами генома и играть важную эволюционную роль. Более того, в случае прокариотов МГЭ содержат полезные гены, например, гены устойчивости к антибиотикам, тяжёлым металлам и ультрафиолетовому излучению, что в определённой степени компенсирует их дестабилизирующее действие на геном. Можно сделать вывод, что длительная совместная эволюция геномов-хозяев и их МГЭ привела к своеобразному сбалансированному «симбиозу».

Особое значение МГЭ имеют в эволюции растений, в том числе в связи с их склонностью к полногеномным удвоениям. В частности, помимо того, что МГЭ преобладают в геномах многих цветковых растений (Angiospermae), они также имеют ключевое значения для их адаптаций в ходе эволюции и быстрого возникновения новых систематических групп.

Одной из ключевых ролей МГЭ является их участие в горизонтальном переносе генов, в основном в прокариотических, но иногда также в эукариотических геномах.

Классы МГЭ

Среди МГЭ выделяют разные классы, прежде всего IS-элементы и Tn-транспозоны прокариотов, эукариотические ДНК-транспозоны и ретротранспозоны, которые перемещаются по геному с помощью различных механизмов («вырезать-вставить», «копировать-вставить» и т. п.).

Самый простой пример МГЭ в геномах прокариотов – инсерционные последовательности, или IS-элементы (от англ. «insertion sequences»). Часть IS-элемента, кодирующая белок, включает в себя инвертированные повторы длиной около 30 пар оснований. Закодированной в таких МГЭ генетической информации хватает только для их самовоспроизводства. В то же время перемещение IS-элементов по геному может вызывать мутации, в том числе нонсенс-мутации, нарушающие синтез белка. IS-элементы принято обозначать в формате IS 1, IS 2, IS 50 и т. д.

Tn-транспозоны прокариотов имеют более сложную структуру. Они кодируют фермент-транспозазу, а также один или более дополнительных генов, в том числе связанных с полезными для клетки свойствами, например с устойчивостью к антибиотикам. Tn-транспозоны разделяют на композитные (содержащие в себе в качестве компонента IS-элемент) и некомпозитные (не содержащие такой части). Их обычно обозначают в формате Tn 3, Tn 7, Tn 21 и т. п.

В геноме кишечной палочки (Escherichia coli) обнаружены последовательности бактериофагов Mu (mu phage). Они сочетают в себе признаки МГЭ и фагов, открыты в числе первых МГЭ и примечательны способностью встраиваться в случайные участки бактериальной хромосомы. Бактериофаг Mu участвует в горизонтальном переносе генов, в том числе определяющих устойчивость бактерий к антибиотикам.

МГЭ эукариотов разделяют на две группы по механизму транспозиции: транспозоны I класса (ретротранспозоны) и транспозоны II класса (ДНК-транспозоны).

Ретротранспозоны (транспозоны I класса, ретроэлементы) меняют геномную локализацию по механизму «копировать-вставить». При этом сначала образуется РНК, транскрибируемая с последовательности ДНК-транспозона. Далее фермент-ревертаза (обратная транскриптаза), которая закодирована в последовательности самого МГЭ, осуществляет обратную транскрипцию этой РНК. Это приводит к образованию копии ретротранспозона и его встраиванию в новый участок генома.

Ретротранспозоны подразделяют на две группы: ретротранспозоны, имеющие на концах длинные концевые повторы (long terminal repeats), или LTR-ретротранспозоны, и ретротранспозоны без LTR.

LTR-ретротранспозоны используют концевые участки своей последовательности при инициации и терминации (окончании) транскрипции. Зачастую они кодируют ключевые ферменты, субстратом которых является ДНК: обратную транскриптазу и эндонуклеазы. К этой же категории относят эндогенные ретровирусы (endogenous viral elements), которые дополнительно кодируют белки оболочки вирусной частицы.

В ДНК человека LTR-ретротранспозоны представлены, в частности, эндогенными ретровирусами. Повторяющиеся последовательности могут очень сильно отличаться размером повторяющейся единицы (от единичного нуклеотида до многих тысяч) и их количеством в отдельном участке повтора. Они также могут быть совершенными (без неточностей, «ошибок» в последовательности) и несовершенными (содержат отдельные изменения).

Ретротранспозоны без LTR используют промоторы и энхансеры, кодируемые в их 5’-концевой нетранслируемой области (5’-НТО) или в генах, расположенных рядом с такими МГЭ. К ним относятся LINE (long interspersed nuclear elements, длинные перемежающиеся последовательности) и SINE (short interspersed nuclear elements, короткие перемежающиеся последовательности).

ДНК-транспозоны мобилизуются с помощью механизма «вырезать-вставить». Последовательность сначала удаляется (вырезается) из донорского участка, а далее встраивается в реципиентный участок при участии фермента-транспозазы. Специфические ДНК-транспозоны под названием хелитроны (helitrons) (найдены в геномах растений, грибов и животных) используют другой механизм, с образованием промежуточного продукта (интермедиата) – кольцевой ДНК.

В геноме человека преобладают LINE (20,4 %), прежде всего ретротранспозоны L1 (16,9 %). Среди SINE (13,1 %) бо́льшая часть (10,6 %) приходится на специфические для приматов Alu-повторы, особенно многочисленные в геноме человека. Их специфической чертой является высокое содержание пар гуанин – цитозин (GC-пар) по всей длине (примерно 280 пар оснований). Alu-повторы после транспозиции могут становиться центрами активного метилирования ДНК. ДНК-транспозонов в человеческом геноме немногим менее 3 %.

Размеры различных классов МГЭ сильно варьируют. IS-элементы в среднем охватывают 800–2500 пар оснований, LTR-ретротранспозоны – примерно 3–20 тыс. пар оснований, LINE – 1–7 тыс., SINE (Alu-повторы) – от 100 до 500 пар оснований. ДНК-транспозоны имеют длину от нескольких сотен до тысяч пар оснований.

Механизмы противодействия распространению МГЭ

Активность МГЭ в геноме иногда имеет негативные последствия. Они способны нарушать работу гена при встраивании в него, в то время как оставленный ими в донорном локусе разрыв ДНК срастается неправильно. Множество одинаковых копий МГЭ (например, Alu-повторов) искажают спаривание хромосом при делении клетки и т. д.

Поскольку геномы многих организмов по большей части состоят из МГЭ, естественно предположить, что с их транспозицией связано множество нарушений активности генов. Однако чаще всего МГЭ подвергаются сайленсингу (подавлению экспрессии генов) за счёт ремоделирования хроматина, метилирования ДНК (останавливает транскрипцию, например, МГЭ суперсемейства Tc1/Mariner), посттранскрипционного сайленсинга, вызванного РНК-интерференцией, и т. д. В этой связи транспозиция, как правило, оказывает лишь небольшой эффект на функционирование генома или не оказывает его вовсе.

Перемещения МГЭ по геному человека могут вызывать различные заболевания за счет прямого нарушения функционирования генов. В этом случае либо прекращается нормальная работа генов (в том числе репрессоров, подавляющих развитие болезни), либо активируются особые патогенные гены. Другой механизм развития патологий, связанных с МГЭ, обусловлен хромосомными перестройками при рекомбинации ретротранспозонов и вызываемой МГЭ геномной нестабильностью.