Обратимое фосфорилирование белков

Обрати́мое фосфорили́рование белко́в, обратимый процесс посттрансляционной модификации белков клетки (ферментов и белков сигнальных путей), заключающийся в фосфорилировании боковых цепей аминокислот; механизм регуляции множества процессов в живой клетке.

Функция белка определяется его трёхмерной третичной структурой. Фосфорилирование белка, т. е. ковалентное присоединение к его молекуле одной или нескольких фосфатных групп, а также их удаление (дефосфорилирование), меняет конформацию белка и заряд, тем самым влияя на его активность и биологическую функцию.

Донором фосфатного остатка в реакции фосфорилирования белка является аденозинтрифосфат (АТФ). Чаще всего фосфорилирование белков идёт по остаткам серина, треонина и тирозина с образованием фосфоэфирной связи (О-фосфорилирование); реже фосфорилированию подвергаются остатки гистидина и аргинина (N-фосфорилирование) или аспарагиновой и глутаминовой кислот (А-фосфорилирование). Фосфорилирование белков происходит при помощи ферментов протеинкиназ, а реакцию дефосфорилирования катализируют протеинфосфатазы. Эти 2 группы ферментов с противоположным действием – протеинкиназы и протеинфосфатазы – обеспечивают обратимое фосфорилирование белков, делая его одним из самых распространённых и эффективных механизмов регуляции клеточных функций.

За исследования в области обратимого фосфорилирования белков американские биохимикиЭ. Дж. Кребс и Э. Г. Фишер в 1992 г. получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Ныне считается, что около 30 % всех белков, кодируемых геномом человека, обратимо фосфорилируются. Среди процессов, регулируемых с помощью обратимого фосфорилирования белков: фосфорилирование рецепторов гормонов (например, адреналина) для предотвращения избыточной стимуляции; фосфорилирование цитоскелетных белков, что влияет на форму и подвижность клеток; фосфорилирование рибосомного белка RPS6, что позволяет регулировать синтез белков; фосфорилирование регуляторных белков, что влияет на экспрессию генов; фосфорилирование везикулярных белков даёт возможность регулировать высвобождение гормонов и нейротрансмиттеров, содержащихся в везикулах; обратимое фосфорилирование белков, участвующих в сокращении мышечных волокон, влияет на дыхание и артериальное давление; фосфорилирование ферментов – один из механизмов регуляции метаболических процессов.

Нарушение процессов фосфорилирования и дефосфорилирования приводит к развитию различных заболеваний (например, пониженную активность протеинфосфатазы 1 связывают с болезнью Альцгеймера; доказано участие стриатум-специфической тирозиновой протеинфосфатазы в развитии ряда заболеваний психики и т. д.). Также действие некоторых токсинов (например, микроцистинов, продуцируемых синезелёными водорослями) и опухолевых промоторов объясняется тем, что их мишенями являются определённые протеинкиназы и протеинфосфатазы, задействованные в обратимом фосфорилировании.

Исследования обратимого фосфорилирования продолжаются. Одно из основных направлений – разработка лекарств, влияющих на активность специфических протеинкиназ и протеинфосфатаз.