Липопротеины
Липопротеи́ны (липопротеиды), комплексы белков (аполипопротеинов) и липидов, связанных между собой с помощью электростатических и гидрофобных взаимодействий. Липопротеины входят в состав всех живых организмов. Они являются структурными элементами клеточных мембран и транспортными белками, переносящими холестерин, фосфолипиды и др. Нарушение метаболизма липопротеинов может приводить к тяжёлым заболеваниям.
Классификация липопротеинов
Условно липопротеины делят на свободные, к которым относятся диспергированные в водной фазе липопротеины плазмы крови и лимфы, молока, желтка яиц и др., и структурные, составляющие основу всех биологических мембран, миелиновой оболочки нейронов и др.
Среди свободных липопротеинов плазмы крови выделяют 5 основных групп, различающихся по химическому составу, физико-химическим свойствам, количественному соотношению белковых и липидных компонентов, по поведению липопротеинов при ультрацентрифугировании, т. к. чем выше содержание липидов, тем ниже плотность липопротеинов (см. таблицу):
- хиломикроны: самые крупные из липопротеинов, образуются в клетках эпителия тонкого кишечника (энтероцитах) и осуществляют транспорт поступающих с пищей липидов (главным образом триглицеридов);
- липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП): образуются в печени и переносят эндогенные липиды (в основном триглицериды) к другим органам и тканям;
- липопротеины средней (промежуточной) плотности (ЛПСП): образуются в плазме крови в результате липолитической деградации (липолиза) ЛПОНП под действием эндотелиальной липопротеинлипазы. Это короткоживущие липопротеины, которые быстро поглощаются печенью и под действием печёночной липопротеинлипазы превращаются в липопротеины низкой плотности;
- липопротеины низкой плотности (ЛПНП): образуются в плазме крови из ЛПОНП или в печени из ЛПСП и отвечают за транспорт холестерина к органам и тканям;
- липопротеины высокой плотности (ЛПВП): образуются в печени, кишечнике и плазме крови и осуществляют т. н. обратный транспорт холестерина из органов и тканей в печень. Также служат донорами белков (аполипопротеинов) для других липопротеинов плазмы (например, хиломикронов). С ЛПВП связан ряд ферментов, которые участвуют в обмене холестерина и осуществляют антиоксидантную защиту липопротеинов, разрушая окисленные липиды.
Таблица. Основные группы липопротеинов
| Липопротеины | Плотность | Диаметр | Состав оболочки: белки / фосфолипиды / свободный холестерин (в %) | Состав ядра: триацилглицериды / эфиры холестерина (в %) | Соотношение белки / липиды | Аполипопротеины |
| Хиломикроны | <0,95 | 75–100 | 2/7/3 | 85/3 | 2/98 | A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, C-II, C-III, E |
| ЛОНП | <1,006 | 30–70 | 8/17/8 | 55/12 | 8/92 | B-100, C-I, C-II, C-III, E |
| ЛПСП | 1,006–1,019 | 25–40 | 17/22/9 | 22/30 | 17/83 | B-100, C-I, C-II, C-III, E |
| ЛНП | 1,019–1,063 | 17–25 | 22/17/8 | 9/44 | 22/78 | B-100 |
| ЛВП | 1,063–1,210 | 2–10 | 50/28/4 | 6/12 | 50/50 | A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, D, E |
Метаболизм липопротеинов
Экзогенный путь
Экзогенный путь метаболизма липопротеинов представляет собой транспорт липидов из кишечника (с пищей и с жёлчью) в печень и периферические ткани, в основном в жировую ткань. В просвете кишечника триглицериды из пищи гидролизуются липазами поджелудочной железы и эмульгируют с жёлчными кислотами, образуя мицеллы, которые поглощают энтероциты при помощи транслоказы жирных кислот FAT/CD36.
Экзогенный холестерин попадает внутрь энтероцитов при помощи другого переносчика – белка Ниманна – Пика типа C1 (NPC1L1). При врождённом нарушении выработки этого белка развивается редкое наследственное заболевание – болезнь Ниманна – Пика, тип С1, относящаяся к лизосомным болезням накопления.
В энтероцитах происходит этерификация холестерина и его связывание с аполипопротеином В-48 под действием микросомального белка-переносчика, в результате чего образуются хиломикроны. Последние секретируются в просвет кишечника, в лимфу, а оттуда попадают в кровоток. В капиллярах мышечной и жировой тканей они подвергаются гидролизу при помощи фермента эндотелиальной липопротеинлипазы. Образовавшиеся в результате жирные кислоты и глицерин поглощаются мышечными клетками (миоцитами) для получения энергии и жировыми клетками (адипоцитами) для запасания. Остатки хиломикронов поглощаются печенью.
Эндогенный путь
Ключевой орган эндогенного метаболизма липопротеинов – печень, где из эндогенных триглицеридов и холестерина происходит синтез ЛПОНП, содержащих аполипопротеины В-100. ЛПОНП поступают в плазму крови и с ней попадают в периферические ткани или в печень, где под действием эндотелиальной или, соответственно, печёночной липопротеинлипазы они превращаются в ЛПСП и ЛПНП.
Поглощение гепатоцитами ЛПНП происходит при помощи печёночных ЛПНП-рецепторов, количество и связывающая способность которых меняется в зависимости от содержания насыщенных жиров в рационе: при увеличении этого показателя и поступлении в печень холестерина хиломикронов рецепторов становится меньше («снижающая регуляция»), а при уменьшении доли жиров в рационе – больше («повышающая регуляция»). За открытие ЛПНП-рецептора, распознающего аполипопротеины В-100 и Е, в 1985 г. М. С. Браун и Дж. Л. Голдстайн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
ЛПНП также поглощаются макрофагами при помощи рецепторов-мусорщиков (scavenger receptors). Макрофаги после этого превращаются в пенистые клетки и включаются в состав атеросклеротических бляшек.
Соотношение разных видов липопротеинов в плазме крови
Полагают, что высокое содержание в плазме ЛПНП, ЛПСП и ЛПОНП при низком содержании ЛПВП – важный фактор развития атеросклероза. Поэтому ЛПНП, ЛПСП и ЛПОНП, откладывающиеся на стенках артерий, называют «плохим холестерином».
Однако в последние годы стало ясно, что ЛПВП представляют собой сложные частицы, которые подвергаются динамическому ремоделированию в процессе взаимодействия с ферментами, клетками и другими липопротеинами на протяжении всего своего метаболического цикла, в результате чего их способность к удалению холестерина может ухудшаться. То же самое следует сказать и о других функциях ЛПВП – противовоспалительной, антиоксидантной, антиапоптозной, противодиабетической и др. Поэтому увеличение содержания ЛПВП в крови не всегда полезно.
Липопротеины выступают в качестве первой линии защиты от бактериальных инфекций, т. к. многие из них способны связываться с компонентами мембран грамотрицательных (липополисахариды) и грамположительных (липотейхоевая кислота) бактерий. Уровень липопротеинов в крови меняется и при заражении вирусной инфекцией. В основном это касается частиц ЛПВП, которые легко модифицируются в ответ на острые воспалительные состояния, например при цитокиновом шторме. По данным наблюдений, ЛПВП обладают противовирусным действием в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов в зависимости от наличия или отсутствия у них оболочки. Кроме того, стерины (и холестерин в том числе) в составе мембран, образующие липидные рафты, влияют на вязкость клеточной мембраны, а значит, и на способность вируса проникать через неё.
Исследования, проводимые во время пандемии COVID-19, показали, что у инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 пациентов отмечаются пониженные показатели общего холестерина, ЛПВП и ЛПНП, коррелирующие с тяжестью заболевания (Kočar. 2021[1]). Нарушение метаболизма липопротеинов, связанное с инфицированием SARS-CoV-2, получило название COVID-19-ассоциированной дислипидемии.
Количественные и качественные изменения содержания липопротеинов в плазме крови («дислипопротеинемия») служат важным диагностическим тестом в выявлении ряда заболеваний. Они могут быть генетически обусловлены, являться следствием алиментарных, гормональных, эмоциональных и других факторов. При определённых условиях липопротеины плазмы крови могут функционировать как аутоантигены (например, при миеломной болезни, ревматизме, атеросклерозе и др.).
В диагностических целях может проводиться определение отдельных компонентов липопротеинов, например, аполипопротеина Е (ApoE), разные изоформы которого современные исследователи связывают с развитием некоторых нейродегенеративных заболеваний, а также сердечно-сосудистых патологий (Lanfranco. 2020[2]).
Поэтому всё чаще в диагностике таких заболеваний, как сахарный диабет, инфаркт миокарда и болезнь Альцгеймера, на первый план выходит количественный анализ липидома – полного профиля липидов и липопротеинов в организме человека. В сочетании с протеомным, гликопротеомным, метаболомным профилированием он представляет собой эффективный инструмент для внедрения технологий повышения продолжительности жизни в человеческой популяции, например, путём корректировки липопротеинового профиля при помощи диеты, лекарств и изменения образа жизни (Tang. 2022[3]).
Примечания
Литература
- Lanfranco M. F. ApoE lipidation as a therapeutic target in alzheimer's disease / M. F. Lanfranco, C. A. Ng, G. W. Rebeck // International journal of molecular sciences. – 2020. – Vol. 21, № 17.
- Kočar E. Cholesterol, lipoproteins, and COVID-19: Basic concepts and clinical applications / E. Kočar, T. Režen, D. Rozman // Biochimica et biophysica acta. Molecular and cell biology of lipids. – 2021. – Vol. 1866, № 2.
- Real J. T. Metabolismo lipídico y clasificación de las hiperlipemias / J. T. Real, J. F. Ascaso // Clinica e investigacion en arteriosclerosis. – 2021. – Vol. 33, Suppl. 1. – P. 3–9.
- Lipids and lipoproteins in cardiovascular diseases: a classification. / S. Bhargava, S. l. Puente-Secades, L. Schurgers, J. Jankowski // Trends in endocrinology and metabolism. – 2022. – Vol. 33, № 6. – P. 409–423.
- Quantitative glycoproteomics of high-density lipoproteins / X. Tang, M. Wong, J. Tena [et al.] // RSC advances. – 2022. – Vol. 12, № 29. – P. 18450–18456.