Гамма-аминомасляная кислота
Га́мма-аминома́сляная кислота́ [ГАМК, NH2 (CH2 )3 COOH], аминокислота, медиатор нервной системы. Образуется путём декарбоксилирования L-глутаминовой кислоты; локализована в особых нейронах, участвующих в её секреции; синтезируется также в некоторых других клетках (например, в -клетках поджелудочной железы), однако в этом случае её функция не установлена. ГАМК повышает проницаемость постсинаптических мембран для ионов Cl– , что приводит к снижению возбудимости этих клеток, они становятся толерантными к стимуляции возбуждающими нейромедиаторами. Тормозит распространение нервного импульса, действуя на уровне постсинаптических нейронов. У большинства животных ГАМК участвует в торможении двигательных нейронов; является самым распространённым медиатором торможения в головном мозге позвоночных (у млекопитающих, например, она присутствует в 30–50 % нейронов). Препараты ГАМК используются в качестве противосудорожных средств, при лечении сосудистых заболеваний головного мозга и его травматических повреждений.
Цикл ГАМК
Цикл ГАМК включает в себя стадии синтеза, хранения, высвобождения, связывания с рецепторами и элиминации. В центральной нервной системе (ЦНС) позвоночных ГАМК образуется из L-глутаминовой кислоты (глутамата) под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.
Файл:Схема синтеза ГАМК.webp
Схема синтеза ГАМК.
В пресинаптических терминалях ГАМКергических нейронов везикулы обогащаются ГАМК с помощью везикулярного переносчика аминокислот [VGAT (vesicular GABA transporter) = VIAAT (vesicular inhibitory amino acid transporter)] – встроенного в везикулярную мембрану белка, который использует электрохимический градиент для перемещения ГАМК в небольшие синаптические пузырьки. Везикулярной загрузке ГАМК способствуют градиенты хлора между просветом везикулы и цитозолем пресинаптического нейрона. Наполненные ГАМК везикулы сливаются с пресинаптической мембраной и высвобождают нейромедиатор в синаптическую щель.
ГАМК связывается с двумя различными типами рецепторов: ионными каналами (ГАМК-А и ГАМК-С) и метаботропными рецепторами (ГАМК-В).
В ГАМКергическом синапсе избытки ГАМК поглощаются астроцитами и катаболизируются до промежуточного сукцината цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса) посредством согласованного действия ГАМК-трансаминазы и сукцинатдегиддегидрогеназы. В астроцитах глутамин может быть синтезирован из сукцината также с помощью цикла Кребса с последующим синтезом глутамата в результате активности фосфат-активируемой глутаминазы. Образованный глутамат поступает в ГАМКергические нейроны, где преобразуется глутаматдекарбоксилазой в ГАМК.
Для этих ГАМКергических нейронов также в большей степени характерна элиминация медиатора путём обратного захвата с помощью переносчиков ГАМК с перспективой повторного использования. Направление и эффективность этого транспорта обусловлены электрохимическим градиентом, что и позволяет ГАМК перемещаться внутрь ГАМКергического нейрона, однако при сильной деполяризации или изменённом ионном гомеостазе переносчики ГАМК могут менять направление. Этот механизм приводит к невезикулярному высвобождению ГАМК из пресинаптического нейрона, что может иметь особое значение в патофизиологических ситуациях.
Рецепторы ГАМК
Физиологические эффекты ГАМК проявляет через специфические рецепторы. Ионные каналы, управляемые ГАМК – ГАМК-А и ГАМК-С (ГАМК-С часто относят к подмножеству ГАМК-А-рецепторов), избирательно проницаемы для хлора и бикарбоната. В большинстве случаев увеличение проводимости хлора и бикарбоната в результате активации ионотропных ГАМК-рецепторов вызывает ингибирование соответствующего нейрона, т. е. снижает вероятность генерации потенциала действия.
Метаботропные ГАМК-В-рецепторы, напротив, являются членами семейства рецепторов, связанных с G-белком, и реагируют на связывание ГАМК путём димеризации и активации нижестоящих сигнальных каскадов. ГАМК-В-рецептор оказывает влияние на особый вид постсинаптических калиевых каналов – GIRK-каналы (G-белок-связанные калиевые каналы внутреннего выпрямления). При присоединении медиатора происходит отделение от рецептора βγ-субъединицы, которая «выталкивает» ионы К+ через GIRK-канал, что приводит к формированию тормозного постсинаптического потенциала.
ГАМК-рецепторы обнаружены во всех основных таксонах двусторонних многоклеточных животных. Они в основном обнаруживаются в нейронах в синаптических, перисинаптических и экстрасинаптических местах, в ограниченной степени рецепторы могут быть обнаружены в ненейронных тканях. Нейрональные ГАМК-рецепторы вовлечены в регуляцию разнообразных процессов мозга, среди которых – двигательная активность, вегетативные функции, сон, память, эмоции, мотивации. Предполагается вовлечение данных рецепторов в развитие патологических процессов, например эпилепсии, тревожности, депрессии и др.
Специфические рецепторы ГАМК
| Рецепторы | Тип рецептора и эффект | Локализация |
| ГАМК-А | Ионотропный
↑Cl– Гиперполяризация |
Встречается во всех отделах вегетативной и центральной нервной системы |
| ГАМК-В | Метаботропный (Gi )
| |
| ГАМК-С* | Ионотропный
↑Cl– Гиперполяризация |
Сетчатка глаз, зрительные пути, таламус, гиппокамп |
* ГАМК-С-рецепторы часто классифицируются как подмножество ГАМК-А-рецепторов.
Литература
- Prévot T. Altered GABA-mediated information processing and cognitive dysfunctions in depression and other brain disorders / T. Prévot, E. Sibille // Molecular Psychiatry. – 2001. – Vol. 26. – P. 151–167.
- Relaxation and immunity enhancement effects of γ-Aminobutyric acid (GABA) administration in humans / A. M. Abdou, S.Higashiguchi, K. Horie, M. Kim // BioFactors. – 2006. – Vol. 26, № 3. – P. 201–208.
- Harris K. D. The evolution of ACh and GABA as neurotransmitters: a hypothesis / K. D. Harris, A. Zahavi // Medical Hypotheses. – 2013. – Vol. 81, № 5. – P. 760–762.
- Stress in Regulation of GABA Amygdala System and Relevance to Neuropsychiatric Diseases / Fan Jie, Guanghao Yin, Wei Yang [et al.] // Frontiers in Neuroscience. – 2018. – Vol. 12. – Art. 562.
- Y-Aminobutyric Acid (GABA): Biosynthesis, Role, Commercial Production, and Applications / D. Rashmi, R. Zanan, S.John [et al. // Studies in Natural Products Chemistry. – 2018. – Vol. 57. – P. 413–452.]
- A role for GABA in the modulation of striatal and hippocampal systems under stress / N. Dolfen , M. P. Veldman, M. A Gann [et al. // Communications Biology. – 2021. – Vol. 4. – P. 1033.]
- Sallard E. Electrophysiology of ionotropic GABA receptors / E. Sallard, D. Letourneur, P. Legendre // Cellular and Molecular Life Sciences. – 2021. – Vol. 78, № 13. – P. 5341–5370.
