Развод Генриха VIII c Екатериной Арагонской («Великое дело короля», англ. The King’s great matter). 14 ноября 1501 г. в соборе Святого Павла в Лондоне состоялось бракосочетание испанской принцессы Екатерины, дочери Фердинанда Арагонского и Изабеллы Кастильской, и наследника английского престола принца Уэльского Артура. 2 апреля 1502 г. Артур умер (предположительно от английского пота). Вопрос о консуммации брака возник сразу – установление этого факта было необходимым для решения финансовых обязательств сторон. Генрих VII успел получить лишь половину обещанного за принцессой приданого, при этом он в свою очередь должен был определить для Екатерины «вдовью часть» (супружескую часть наследства). Неготовность Генриха VII расставаться с деньгами усиливалась желанием и его самого, и испанских монархов сохранить скреплённый браком политический союз. И хотя на момент заключения брака принцессе было чуть менее 16 лет, а её мужу – почти на год меньше, оставалась надежда, что за четыре месяца союз не был консуммирован. В этом случае Екатерина могла стать женой овдовевшего английского короля (такой план был отвергнут испанской стороной) или его второго сына, будущего Генриха VIII. Сама Екатерина и её дуэнья Эльвира Мануэль настаивали на том, что брак с Артуром не был осуществлён. Впрочем, капеллан принцессы Алессандро Джеральдини утверждал обратное, но его быстро отозвали в Испанию. В ноябре 1504 г. папа Юлий II дал разрешение на брак Екатерины с младшим братом Артура Генрихом.

11 июня 1509 г. Екатерина и Генрих обвенчались в Гринвиче. 24 июня в Вестминстере Генрих VIII был коронован английской короной. За годы совместной жизни у Екатерины и Генриха VIII родились шесть детей, из которых выжила лишь одна дочь Мария. От разных возлюбленных у короля были бастарды, из которых, впрочем, он признал лишь одного Генри Фицроя (род. 1519). Начиная с 1526 г. влюблённый в Анну Болейн король высказывал желание аннулировать брак с Екатериной.

Идея «полюбовного соглашения» с уходом в монастырь была категорически отвергнута королевой. 17 мая 1527 г. состоялось тайное заседание трибунала, на котором присутствовали архиепископ Кентерберийский Уильям Уорем и папский легат, кардинал и канцлер Англии Томас Уолси, по делу об аннулировании брака. Было принято решение убеждать папу Климента VII в греховности связи Генриха VIII с «вдовой брата». Колоссальными усилиями кардинал Уолси смог уговорить папу назначить разбирательство по «Великому делу короля», главным судьёй на котором должен был стать кардинал Лоренцо Кампеджо.

Первое заседание суда с участием королевы открылось 18 июня 1529 г. в Лондоне. Королева настаивала на там, что вступила в брак с Генрихом девственницей и требовала переноса суда над ней в Рим. 21 июня после пылкой речи, в которой клялась в том, что была королю смиренной и послушной женой, Екатерина удалилась и больше не заседаниях не появлялась. 13 июля Кампеджо заявил о невозможности вынести решение по данному делу без согласования с папой и о переносе суда в Рим. Приняв к сведению все обстоятельства дела, свидетельские показания, а также возможную реакцию со стороны Карла V на нанесённую его тётке обиду, Климент VII не решился аннулировать брак Генриха VIII. Разочарованный отсутствием нужного результата, король обвинил в неудачах кардинала Уолси, лишил его должности канцлера, всех титулов и приказал арестовать (1529, по другим данным в 1530).

Новые советники короля – Томас Кранмер (духовник Анны Болейн), Томас Кромвель (с 1533 – канцлер казначейства Англии) и Стивен Гардинер (епископ Уинчестерский), ставшие идеологами Реформации в Англии, предложили королю собрать мнение ведущих европейских богословов по данному вопросу. Тем временем положение Екатерины при дворе начало меняться. Сначала её выселили из покоев, которые сразу же заняла Анна Болейн, а затем (1531) отлучили от двора. В 1532 г. умер архиепископ Кентерберийский, и Анна Болейн добилась, чтобы следующим архиепископом стал Кранмер. Ожидая получения папских булл о возведении его в сан (прибыли 26 марта 1533), Кранмер активно работал над делом об аннулировании брака. Беременность Анны Болейн требовала срочного решения этого болезненного вопроса. 24 или 25 января Генрих тайно женился на Анне.

9 апреля 1533 г. герцоги Саффолк и Норфолк объявили Екатерине, что отныне она считается не королевой Англии, а вдовствующей принцессой Уэльской. 10 мая Томас Кранмер открыл новое судебное заседание. Короля представлял Гардинер, Екатерина не прислала своего поверенного. 23 мая Кранмер признал брак Генриха и Екатерины противным божественным законам и настоял на его расторжении. 28 мая был подтверждён брак Генриха и Анны. 1 июня Кранмер лично короновал Анну Болейн, а 7 сентября новая королева родила дочь Елизавету. Климент VII в свою очередь издал буллу о действительности брака Генриха и Екатерины, пригрозив королю и всем его советникам, в том числе Кранмеру, отлучением, если король не вернётся к Екатерине до конца сентября. Генрих ответил на это Актом о супрематии и Актом о престолонаследии, исключающим принцессу Марию из числа наследников короны в связи с её незаконным рождением. Общение Екатерины с дочерью было под запретом.

7 января 1536 г. «вдовствующая принцесса Уэльская», а для католического мира всё ещё королева Англии скончалась в поместье Кимболтон в Кембриджшире. В народе ходили слухи об её отравлении по приказу короля или Анны Болейн.