Близнецовый метод
Близнецо́вый ме́тод, метод определения вклада генетических и средовых факторов в индивидуальные различия между людьми.
Основан на сравнении сходства между собой близнецов из идентичных (монозиготных) и неидентичных (дизиготных) близнецовых пар. Для оценки внутрипарного сходства подсчитывается значение корреляций отдельно между группами идентичных и неидентичных близнецов. Один из основных методов психогенетики – раздела психологии, посвящённого изучению генетического вклада в психологические признаки. Близнецовые исследования также активно используются в нейронауке, в физиологии и медицине.
Происхождение и история метода
Наиболее часто появление близнецового метода связывают с работами Ф. Гальтона. В своей работе «Англичане из науки» («English Men of Science», 1874) Гальтон упоминает анализ сходства между близнецами в рамках исследования, посвящённого наследственности широкого ряда физических и психических характеристик. Гальтон разослал разным семьям в Великобритании около 600 опросников, в которых нужно было оценить степень сходства между разными членами семей. Гальтон особенно отмечал наличие среди этих семей семьи с близнецами и даже смог получить данные о сходстве 94 пар близнецов. Однако во времена Гальтона ещё не было понимания, что существует 2 типа близнецов (идентичных и неидентичных). Гальтон считал, что все близнецы получают от родителей одинаковый набор «наследственных факторов», и рассматривал сравнение близнецов как возможность увидеть в первую очередь эффекты среды и воспитания. С современной точки зрения Гальтон был заинтересован в том, что сейчас в близнецовом методе называется «уникальными средовыми факторами».
С окончательным пониманием существования идентичных (монозиготных) и неидентичных (дизиготных) типов близнецов стало возможным появление близнецового метода в его современном понимании.
Классический близнецовый метод строится на предположении о том, что окружающая среда, в которой растут идентичные и неидентичные близнецы, в максимальной степени одинакова для каждого близнеца из пары (при этом существует дополнительное предположение о том, что окружающая среда также не отличается для двух пар близнецов, – допущение об одинаковой среде близнецов). Тогда, учитывая, что с генетической точки зрения монозиготные близнецы являются генетическими клонами со 100 % одинаковой ДНК, а дизиготные близнецы в среднем похожи между собой только наполовину (50 % общей последовательности ДНК при достаточно большой выборке), можно предположить, что любое дополнительное внутрипарное сходство между монозиготными близнецами может объясняться только наличием большего количества общих генов. Другими словами, тот факт, что идентичные близнецы более «идентичны» (например, в росте, весе или особенностях поведения), связан с тем, что у них больше одинаковых генов. В рамках близнецового метода также предполагается, что все факторы, влияющие на индивидуальные различия, можно разделить на 3 большие группы – генетические факторы (А), факторы общей среды (С) и факторы уникальной среды (Е).
Спор о том, можно ли выделить разные типы близнецов, продолжался как минимум до начала 1920-х гг. Первое упоминание о сходствах и различиях между идентичными и неидентичными близнецами в контексте вклада генетических и средовых факторов в психологические признаки можно встретить в работе «Интеллектуальное сходство близнецов» американского психогенетика К. Мерримана, опубликованной в 1924 г. (Merriman. 1924).
Мерриман пишет: «В связи с тем, что теория "двух видов" становится все более принятой, предположим, что она является верной и перечислим главные положения, которые она выдвигает, а также результаты, которые из этого следуют … 1. Существует два отдельных типа близнецов, "разнояйцевые" и "идентичные" (в ориг. «дублированные». – И. З.). 2. Разнояйцевые близнецы, происходящие из двух яйцеклеток, должны демонстрировать сходство не большее, чем обычные братья или сестры, т. к. каждый близнец из пары развивается из совершенно независимой организации факторов наследственности в половой клетке. 3. Идентичные близнецы, происходящие из одной яйцеклетки, должны демонстрировать гораздо более выраженное сходство, чем разнояйцевые, потому что каждый близнец из пары развивается по существу из одной и той же организации факторов наследственности в половых клетках» (перевод наш. – И. З.; цит. по Rende. 1990. P. 281).
Параллельно с работами Мерримана в Америке, в Европе положения близнецового метода были сформулированы немецким дерматологом Германом Сименсом (1924), который наравне с оценкой вклада наследственности в заболевания кожи в своих работах обсуждал также наследственность и психологических признаков.
Однако первыми авторами, которые не только феноменологически описали сходство и различия между близнецами, но и сравнили различия во внутрипарных близнецовых корреляциях между монозиготными и дизиготными близнецами, были английская исследовательница Глэдис Толлман (1928) и канадский психолог Алекс Уингфилд (1930), изучавшие индивидуальные различия в интеллекте. Таким образом, вопреки распространённому мнению, близнецовый метод нельзя однозначно связать с именем Гальтона, а необходимо приписать целой группе независимо работавших исследователей, последовательно развивавших его на протяжении нескольких десятков лет.
В России первые близнецовые исследования стали проводится в конце 1920-х гг., начавшись в Кабинете наследственности и конституции человека при Медико-биологическом институте (позже – Медико-генетическом институте) в 1929 г. Более того, под руководством С. Г. Левита, одного из основоположников медицинской генетики в России, был создан первый в мире «близнецовый регистр» (база данных с информацией про монозиготных и дизиготных близнецов, которая используется в близнецовых исследованиях), насчитывающий более 1000 пар близнецов. Вместе со «взрослым» близнецовым регистром был также организован экспериментальный «близнецовый» детский сад для проведения исследования. К сожалению, в 1936 г. С. Г. Левит был исключен из партии «за связь с врагом народа, за протаскивание враждебных теорий в трудах института и за меньшевиствующий идеализм» (цит. по Сойфер В. Сталин и Институт медицинской генетики // Элементы), в 1937 г. он был снят с поста директора МГИ, а вскоре и сам институт был закрыт.
Теоретическая основа близнецового метода
Монозиготные близнецы развиваются из одной зиготы (клетка, образующаяся в результате оплодотворения, самая ранняя стадия развития многоклеточных организмов) и с генетической точки зрения являются «клонами», обладая на 100 % одинаковым набором генетической информации. При этом даже у монозиготных близнецов всегда есть масса фенотипических различий как с точки зрения физиологии (небольшие отличия в росте, весе и др.), так и с точки зрения психологических характеристик. Если бы монозиготные близнецы росли в различающейся среде, то выраженность таких различий была бы хорошим показателем роли генетического вклада в индивидуальность (ср. метод разлучённых близнецов) – правда, с поправкой на генотип-средовое взаимодействие (процесс, в ходе которого на основе конкретного генотипа и воздействия факторов среды проявляется итоговый фенотип). Однако в реальности монозиготные близнецы чаще всего воспитываются в одних и тех же семьях, ходят в одну и ту же школу и т. п. Таким образом, наличие сходства между монозиготными близнецами может объясняться не только генетическими, но и средовыми факторами. Для того чтобы отделить вклад среды от вклада генетики, можно сравнить внутрипарное сходство между монозиготными и дизиготными близнецами. В отличие от монозиготных близнецов, дизиготные близнецы генетически схожи между собой не более, чем просто родные братья и сёстры (при усреднении достаточно большой выборки это 50 % общей вариабельной генетической информации). При этом и моно- и дизиготные близнецы растут в одинаковой среде (при принятом допущении об одинаковой среде близнецов). Таким образом, при в целом совпадающей среде монозиготные и дизиготные близнецы отличаются в первую очередь по количеству общей генетической информации. Следовательно, генетические факторы делают монозиготных близнецов более похожими друг на друга, чем дизиготных. В таком случае, сравнивая сходство внутри пар между монозиготными и дизиготными близнецами, можно количественно оценить вклад и генетических, и средовых факторов, влияющих на индивидуальные различия между людьми.
Структура индивидуальных различий и внутрипарного сходства выглядит следующим образом:
фенотипическая изменчивость (V) = A (вклад генетических факторов) + C (вклад общих средовых факторов) + E (вклад уникальных средовых факторов);
сходство монозиготных близнецов: ковариация (MZ) = A + C ;
сходство дизиготных близнецов: ковариация (DZ) = 0,5 A + C .
Для оценки относительного вклада генетических факторов используется подсчёт на основании внутрипарных моно- и дизиготных корреляций в стандартной близнецовой модели (ACE), согласно которой:
A % = 2 · корреляция (MZ) – корреляция (DZ);
C % = 2 · корреляция (DZ) − корреляция (MZ);
E % = 1 − A % − C % = 1 − корреляция (MZ).
Несмотря на широкую распространенность, близнецовый метод имеет ряд ограничений. К критике близнецового метода можно отнести следующие положения:
невозможность учесть внутриутробное развитие;
невыполнимость допущения об одинаковой среде близнецов для некоторых исследуемых в близнецовых исследованиях факторов;
сложность учёта генотип-средовых взаимодействий.
Результаты, полученные близнецовым методом на сегодняшний день, до сих пор не до конца сопоставимы с результатами молекулярно-генетических исследований и часто демонстрируют более высокую оценку вклада генетических факторов (ср. Проблема «потерянной наследуемости»).
Начиная с конца 1990-х гг. развиваются новые варианты близнецовых исследований, которые позволяют учитывать сформулированную ранее критику:
Лонгитюдный близнецовый метод: предполагает повторяющуюся оценку показателей наследуемости у близнецов на протяжении длительного промежутка времени. Один из самых известных лонгитюдных близнецовых проектов − проект Twins Early Development Study (фильм про TEDS).
Метод детей близнецов: в рамках данного метода оценивается не только внутрипарное сходство монозиготных и дизиготных близнецов, но и их сходство с родителями; одним из вариантов данного метода является также оценка сходства между родителями-близнецами и их детьми и племянниками (например, Revisiting the Children-of-Twins Design: Improving Existing Models for the Exploration of Intergenerational Associations / T. A. McAdams, L. J. Hannigan, E. M. Eilertsen [et al.] // Behavior Genetics. 2018. № 48 (5). P. 397–412) и др.
Научная инфраструктура, связанная с близнецовыми исследованиями
В связи с необходимостью проведения масштабных исследований применение близнецового метода обычно основано на создании и поддержании специальных близнецовых регистров, в рамках которых поддерживается коммуникация с большим количеством близнецовых пар разных возрастов. Наиболее крупные близнецовые регистры находятся в Великобритании, Австралии (Twins Research Australia), Швеции (The Swedish Twin Registry // Karolinska Institutet), США (Other twin registries // Washington State Twin Registry), Нидерландах (Nederlands Tweelingen Register) и ряде других стран.
Издательством Кембриджского университета выпускается рецензируемый журнал Twins Research and Human Genetics, результаты близнецовых исследований также активно публикуются другими научными журналами, посвящёнными генетике человека (например, журналом Behavior Genetics).