ИММУНОГЛОБУЛИ́Н

  • рубрика

    Рубрика: Биология

  • родственные статьи
  • image description

    В книжной версии

    Том 11. Москва, 2008, стр. 138

  • image description

    Скопировать библиографическую ссылку:




Авторы: С. М. Деев

ИММУНОГЛОБУЛИ́Н (Ig), слож­ный гло­бу­ляр­ный бе­лок по­зво­ноч­ных жи­вот­ных (на­чи­ная с хря­ще­вых рыб) и че­ло­ве­ка, об­ла­даю­щий ак­тив­но­стью ан­ти­те­ла, т. е. спо­соб­но­стью спе­ци­фи­че­ски взаи­мо­дей­ст­во­вать с ан­ти­ге­ном (см. Ан­ти­ген – ан­ти­те­ло ре­ак­ция). И. при­сут­ст­ву­ет ли­бо в сво­бод­ном ви­де в кро­ви и др. жид­костях ор­га­низ­ма, ли­бо в ви­де ре­цеп­то­ров на по­верх­но­сти кле­точ­ных мем­бран. У ка­ж­до­го ин­ди­ви­дуу­ма су­ще­ст­ву­ет гро­мад­ное раз­но­об­ра­зие мо­ле­кул И., раз­ли­чаю­щих­ся по спе­ци­фич­но­сти. Они син­те­зи­ру­ют­ся плаз­ма­тич. клет­ка­ми, диф­фе­рен­ци­ров­ка ко­то­рых ини­ции­ру­ет­ся взаи­мо­дей­ст­ви­ем В-лим­фо­ци­тов им­мун­ной сис­те­мы (имею­щих ре­цеп­тор нуж­ной спе­ци­фич­но­сти) с ан­ти­ге­на­ми при уча­стии ря­да ме­диа­то­ров (напр., ин­тер­лей­ки­нов). Уни­каль­ная спе­ци­фич­ность И. и вы­со­кое срод­ст­во к «сво­ему» ан­ти­ге­ну обес­пе­чи­ва­ет­ся ком­пле­мен­тар­но­стью ак­тив­но­го цен­тра И. к уча­ст­ку мо­ле­ку­лы ан­ти­ге­на (эпи­то­пу). Од­но­вре­мен­но И. мо­гут свя­зы­вать­ся с ре­цеп­то­ра­ми лей­ко­ци­тов (т. н. Fc-ре­цеп­то­ра­ми) или бел­ка­ми сис­те­мы ком­пле­мен­та, в ре­зуль­та­те че­го вклю­ча­ет­ся цепь по­сле­до­ва­тель­ных ре­ак­ций им­мун­ной сис­те­мы ор­га­низ­ма, при­во­дящих к уда­ле­нию чу­же­род­но­го аген­та (за­щит­ная функ­ция им­му­ног­ло­бу­ли­на).

Классы иммуноглобулинов

У че­ло­ве­ка из­вест­но 5 клас­сов И.: IgM, IgD, IgG, IgE и IgA. Как при диф­фе­рен­ци­ров­ке В-лим­фо­ци­тов, так и в хо­де пер­вич­но­го им­мун­но­го от­ве­та пер­вы­ми син­те­зи­ру­ют­ся IgM; они эф­фек­тив­но свя­зы­ва­ют ком­пле­мент, слу­жат ос­нов­ны­ми ре­цеп­то­ра­ми ан­ти­ге­нов на по­верх­но­сти зре­лых В-лим­фо­ци­тов, где при­сут­ст­ву­ют в ви­де мо­но­ме­ров; в сы­во­рот­ке кро­ви на­хо­дят­ся в фор­ме пен­та­ме­ров (вклю­ча­ют 5 мо­но­ме­ров, со­еди­нён­ных J-це­пя­ми). IgD в сле­до­вых ко­ли­че­ст­вах при­сут­ст­ву­ют в сы­во­рот­ке кро­ви здо­ро­вых лю­дей; вы­пол­ня­ют функ­цию мем­бран­ных ре­цеп­то­ров на по­верх­но­сти В-лим­фо­ци­тов. IgG до­ми­ни­ру­ют в сы­во­рот­ке мле­ко­пи­таю­щих (бо­лее 75% от об­ще­го ко­ли­че­ст­ва И.) и со­став­ля­ют ос­но­ву вто­рич­но­го (раз­ви­ваю­ще­го­ся при по­втор­ной встре­че с тем же ан­ти­ге­ном) им­мун­но­го от­ве­та. Они спо­соб­ны про­ни­кать че­рез пла­цен­ту, обес­пе­чи­вая им­мун­ную за­щи­ту пло­да. IgG под­раз­де­ля­ют­ся на 4 под­клас­са – IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, до­ля ка­ж­до­го из ко­то­рых в сы­во­рот­ке убы­ва­ет в ука­зан­ном ря­ду. Боль­шин­ст­во под­клас­сов (IgG1, IgG2, IgG3) спо­соб­но ак­ти­ви­ро­вать ком­пле­мент. Все под­клас­сы свя­зы­ва­ют­ся с Fc-ре­цеп­то­ра­ми по­ли­морф­но-ядер­ных лей­ко­ци­тов, а IgG1 и IgG3 – так­же и с Fc-ре­цеп­то­ра­ми мо­но­ци­тов. IgE взаимодействует с Fc-ре­цеп­то­ра­ми туч­ных кле­ток и ба­зо­фил; при кон­так­те не­сколь­ких свя­зан­ных с ре­цеп­то­ра­ми мо­ле­кул IgЕ с ан­ти­ге­ном эти клет­ки на­чи­на­ют сек­ре­ти­ро­вать се­ро­то­нин, гис­та­мин и др. ме­диа­то­ры, что мо­жет явить­ся при­чи­ной ал­лер­гич. ре­ак­ции и ана­фи­лак­тич. шо­ка. IgА за­щи­ща­ют сли­зи­стые обо­лоч­ки, а так­же обес­пе­чи­ва­ют пе­ре­да­чу им­му­ни­те­та от ма­те­ри к но­во­ро­ж­дён­но­му, под­раз­де­ля­ют­ся на два под­клас­са: IgА1, при­сут­ст­вую­щие в осн. в сы­во­рот­ке кро­ви, и IgА2, со­дер­жа­щие­ся в слю­не, пи­ще­ва­рит. со­ке, мо­ло­зи­ве, сли­зи­стой обо­лоч­ке но­са.

Строение молекулы иммуноглобулинов

Рис. 1. Строение молекулы IgG1 человека: VH и VL – вариабельные домены соответственно тяжёлой и лёгкой цепей; CL – константный домен лёгкой цепи; СH1, СH2, СH3 – константные домены т...

И. раз­ных клас­сов име­ют струк­тур­ные и функ­цио­наль­ные осо­бен­но­сти, но об­щая ор­га­ни­за­ция мо­ле­кул со­хра­ня­ет­ся у всех И. У боль­шин­ст­ва изу­чен­ных ви­дов ор­га­низ­мов мо­но­мер­ная мо­ле­ку­ла И. по­строе­на из 4 по­ли­пеп­тид­ных це­пей: двух оди­на­ко­вых тя­жё­лых (H) и двух оди­на­ко­вых лёг­ких (L). Ис­клю­че­ние со­став­ля­ют И. сем. верб­лю­до­вых и не­ко­то­рых ви­дов акул, где б. ч. И. со­дер­жит толь­ко две тя­жё­лые це­пи. Мо­ле­ку­лы И. сим­мет­рич­ны и пред­став­ля­ют со­бой гли­ко­про­теи­ны с чёт­ко вы­ра­жен­ной до­мен­ной струк­ту­рой; до­ме­ны, со­стоя­щие при­мер­но из 110 ами­но­кис­лот­ных ос­тат­ков, го­мо­ло­гич­ны по пер­вич­ной струк­ту­ре и име­ют ха­рак­тер­ную ук­лад­ку це­пи (рис. 1). Все 4 це­пи со­еди­не­ны ди­суль­фид­ны­ми свя­зя­ми, ко­то­рые име­ют­ся и внут­ри до­ме­нов, ста­би­ли­зи­руя струк­ту­ру отд. гло­бу­ляр­ных об­лас­тей. N-кон­це­вые до­ме­ны су­ще­ст­вен­но раз­ли­ча­ют­ся у раз­ных И. и но­сят назв. ва­риа­бель­ных (V); VH и VL – ва­риа­бель­ные до­ме­ны тя­жё­лой и лёг­кой це­пей со­от­вет­ст­вен­но. Они фор­ми­ру­ют ан­ти­ген­свя­зы­ваю­щий центр (Fab, или Fv), при­чём на ка­ж­дую мо­но­мер­ную мо­ле­ку­лу И. при­хо­дит­ся по два та­ких цен­тра. С-кон­це­вая часть ка­ж­до­го по­ли­пеп­ти­да в пре­де­лах клас­са из­ме­ня­ет­ся ма­ло и на­зы­ва­ет­ся кон­стант­ной (С) об­ла­стью. Она вклю­ча­ет один CL-до­мен у лёг­ких це­пей и три или че­ты­ре (в за­ви­си­мо­сти от клас­са) СH-до­ме­на у тя­жё­лых це­пей. Ва­риа­бель­ность ами­но­кис­лот­ных ос­тат­ков внут­ри V-до­ме­нов наи­бо­лее вы­со­ка в ко­рот­ких ги­пер­ва­риа­бель­ных об­лас­тях (CDR1–CDR3), раз­де­лён­ных т. н. кар­кас­ны­ми уча­ст­ка­ми, на ко­то­рые при­хо­дит­ся ок. 80% все­го V-до­ме­на. Кар­кас­ные уча­ст­ки под­дер­жи­ва­ют од­но­тип­ную трёх­мер­ную струк­ту­ру V-до­ме­нов, не­об­хо­ди­мую для обес­пе­че­ния кон­так­тов ги­пер­ва­риа­бель­ных уча­ст­ков с ан­ти­ге­на­ми. Часть мо­ле­ку­лы И., со­стоя­щую из С-кон­це­вых до­ме­нов тя­жё­лых це­пей, обо­зна­ча­ют как Fc-фраг­мент. Он опо­сре­ду­ет свя­зы­ва­ние бел­ков ком­пле­мен­та, взаи­мо­дей­ст­вие с ре­цеп­то­ра­ми лей­ко­ци­тов и со­еди­нён с ос­таль­ной ча­стью мо­ле­ку­лы И. гиб­кой «шар­нир­ной» об­ла­стью, бла­го­да­ря че­му ан­ти­ген­свя­зы­ваю­щие уча­ст­ки И. об­ла­да­ют оп­ре­де­лён­ной про­стран­ст­вен­ной сво­бо­дой.

Раз­ли­ча­ют 5 осн. ти­пов тя­жё­лых це­пей (μ, δ, γ, α и ε), ко­то­рые со­дер­жат 450–600 ами­но­кис­лот­ных ос­тат­ков, и 2 ти­па лёг­ких (ϰ и λ ), вклю­чаю­щих ок. 230 ами­но­кис­лот­ных ос­тат­ков. Лёг­кие це­пи ϰ и λ мо­гут быть со­еди­не­ны с лю­бым ти­пом тя­жё­лых це­пей им­му­ног­ло­бу­ли­на.

Гены иммуноглобулинов

Рис. 2. Схема перегруппировки генов и биосинтеза μ-цепи иммуноглобулина.

Раз­но­об­ра­зие И. обес­пе­чи­ва­ет­ся строе­ни­ем их ге­нов и пе­ре­груп­пи­ров­ка­ми ДНК. В ге­но­мах че­ло­ве­ка и мы­ши име­ют­ся три не­зави­си­мых ло­ку­са ге­нов И. – ϰ, λ и H. Ка­ж­дый из них вклю­ча­ет на­бор ге­нов, ко­ди­рую­щих ва­риа­бель­ные до­ме­ны и еди­нич­ные ге­ны кон­стант­ных об­лас­тей, при­чём эти груп­пы ге­нов на­хо­дят­ся на зна­чит. рас­стоя­нии друг от дру­га. Об­ра­зо­ва­ние лёг­кой и тя­жё­лой це­пей про­ис­хо­дит в ре­зуль­та­те ре­ком­би­на­ции од­но­го из ва­риа­бель­ных ге­нов (V) с ге­ном, ко­ди­рую­щим кон­стант­ный уча­сток (С). Пе­ред ка­ж­дым ге­ном име­ет­ся уча­сток ДНК, ко­ди­рую­щий ли­дер­ный пеп­тид (L). Ме­ж­ду V- и С-ге­на­ми на­хо­дят­ся по­сле­до­ва­тель­но­сти (D-сег­мен­ты и J-сег­мен­ты), ко­ди­рую­щие не­боль­шие фраг­мен­ты по­ли­пеп­тид­ной це­пи, вхо­дя­щие в ва­риа­бель­ные об­лас­ти.

Ог­ром­ное раз­но­об­ра­зие И. дос­ти­га­ется в ре­зуль­та­те: су­ще­ст­во­ва­ния боль­шого чис­ла ва­риа­бель­ных об­лас­тей V-ге­нов в ка­ж­дом из H-, ϰ - и λ -ло­ку­сов; ре­ком­би­на­ции ме­ж­ду V-ге­на­ми, D- и J-cег­мен­тами, ко­ди­рую­щи­ми фраг­мен­ты ва­риа­бель­ных до­ме­нов; раз­но­об­ра­зия ва­ри­ан­тов, воз­ни­каю­щих на гра­ни­це со­еди­няю­щих­ся сег­мен­тов как след­ст­вие не­точ­но­го со­еди­не­ния, де­ле­ции или вклю­че­ния до­пол­нит. нук­лео­ти­дов; ком­би­на­ций ме­ж­ду лёг­ки­ми и тя­жё­лы­ми це­пя­ми. До­пол­нит. раз­но­об­ра­зие И. оп­ре­де­ля­ет­ся со­ма­ти­че­ски­ми то­чеч­ны­ми му­та­ция­ми, про­ис­хо­дя­щи­ми в пе­ре­груп­пи­ро­ван­ных ге­нах.

При со­зре­ва­нии В-лим­фо­ци­тов име­ет ме­сто пе­ре­груп­пи­ров­ка ДНК, при­во­дя­щая к пе­ре­но­су од­но­го из V-ге­нов к од­но­му из J-сег­мен­тов (в слу­чае ге­нов тя­жё­лых це­пей пред­ва­ри­тель­но про­те­ка­ет ре­ком­би­на­ция ме­ж­ду D- и J-сег­мен­та­ми, рис. 2). В ре­зуль­та­те та­кой V(D)J-ре­ком­би­на­ции про­ис­хо­дит сбли­же­ние ва­риа­бель­ных и кон­стант­ных уча­ст­ков, а так­же ре­гу­ля­тор­ных эле­мен­тов транс­крип­ции (про­мо­то­ров и эн­хан­се­ров).

В хо­де раз­ви­тия кле­ток им­мун­ной сис­те­мы мо­жет про­ис­хо­дить из­ме­не­ние клас­са син­те­зи­руе­мо­го И. Оно обу­слов­ли­ва­ет­ся ге­не­тич. про­цес­сом, вклю­чаю­щим но­вую пе­ре­груп­пи­ров­ку ДНК и но­ся­щим назв. «пе­ре­клю­че­ние изо­ти­па». При этом про­ис­хо­дит за­ме­на в зре­лом ге­не тя­жёлых це­пей од­но­го СH-ге­на дру­гим. Про­цесс не за­тра­ги­ва­ет ни VH-ге­нов, ни ге­нов лёг­ких це­пей, и, сле­до­ва­тель­но, спе­ци­фич­ность И., син­те­зи­руе­мых дан­ной клет­кой, ос­та­ёт­ся не­из­мен­ной. В не­ко­то­рых слу­ча­ях из­ме­не­ние клас­са син­те­зи­руе­мой тя­жё­лой це­пи дос­ти­га­ет­ся за счёт аль­тер­на­тив­но­го сплай­син­га.

Применение иммуноглобулинов

В 1975 раз­ра­бо­тан ме­тод, по­зво­ляю­щий по­лу­чать кле­точ­ные ли­нии (гиб­ри­до­мы), сек­ре­ти­рую­щие го­мо­ген­ную по­пу­ля­цию мо­но­кло­наль­ных ан­ти­тел. По­след­ние ши­ро­ко ис­поль­зу­ют­ся для це­лей ди­аг­но­сти­ки и био­тех­но­ло­гии, но при­ме­не­ние для те­ра­пии ог­ра­ни­чи­ва­ет­ся тем, что с по­мо­щью гиб­ри­дом­ной тех­но­ло­гии уда­ёт­ся по­лу­чать мо­ле­ку­лы гл. обр. мы­ши­ных И., ко­то­рые вы­зы­ва­ют у че­ло­ве­ка им­мун­ный от­вет. Це­лью но­во­го на­прав­ле­ния в об­лас­ти им­му­но­ло­гии, на­зван­но­го «ин­же­не­рия ан­ти­тел», яв­ля­ет­ся ­соз­да­ние на ос­но­ве ге­нов И. не су­ще­ст­вую­щих в при­ро­де струк­тур с за­ра­нее за­дан­ны­ми свой­ст­ва­ми. По­лу­че­но неск. ти­пов та­ких ан­ти­тел. В хи­мер­ных, или гу­ма­ни­зи­ро­ван­ных, ан­ти­те­лах кон­так­ти­рую­щие с ан­ти­ге­ном уча­ст­ки ва­риа­бель­ных до­ме­нов (CDR) взя­ты от мы­ши­ных И., а всё ос­таль­ное, вклю­чая кар­кас­ные уча­ст­ки V-до­ме­нов, – от И. че­ло­ве­ка; они об­ла­да­ют низ­кой им­му­но­ген­но­стью и спо­соб­ны аде­к­ват­но взаи­мо­дей­ст­во­вать с им­мун­ной сис­те­мой че­ло­ве­ка. Им­му­но­ад­ге­зи­ны со­сто­ят из Fc-фраг­мен­та мо­ле­ку­лы И. и ли­ган­да, спе­ци­фич­но­го к оп­ре­де­лён­но­му ре­цеп­то­ру; та­кая мо­ле­ку­ла в ре­зуль­та­те свя­зы­ва­ния с ре­цеп­то­ром на по­верх­но­сти ин­фи­ци­ро­ван­ных ви­ру­сом кле­ток и за счёт Fc-фраг­мен­та спо­соб­на вы­зы­вать унич­то­же­ние ин­фи­ци­ров. кле­ток лей­ко­ци­та­ми по­сред­ст­вом ан­ти­те­лоза­ви­си­мой ци­то­ток­сич­но­сти или дей­ст­вия сис­те­мы ком­пле­мен­та. Ми­ни-ан­ти­те­ла, или Fv-фраг­мен­ты, пред­став­ля­ют со­бой лишь часть мо­ле­ку­лы И., от­ве­чаю­щую за свя­зы­ва­ние чу­же­род­но­го ан­ти­ге­на (из-за ма­ло­го раз­ме­ра они лег­че про­ни­ка­ют в па­то­ген­ную ткань и об­ла­да­ют по­ни­жен­ной им­му­но­ген­но­стью). Ре­ком­би­нант­ные им­му­но­ток­си­ны и им­му­но­фер­мен­ты по­лу­ча­ют в ре­зуль­та­те экс­прес­сии ге­нов И., со­еди­нён­ных с ге­на­ми ток­си­нов или фер­мен­тов. И. ши­ро­ко ис­поль­зу­ют­ся в ме­ди­ци­не для ди­аг­но­сти­ки, про­фи­лак­ти­ки и ле­че­ния разл. за­бо­ле­ва­ний.

Лит.: Де­ев С. М. Им­му­ног­ло­бу­ли­ны. Бел­ки им­мун­ной сис­те­мы. М., 1997; Ройт А., Бро­стофф Дж., Мейл Д. Им­му­но­ло­гия. М., 2000; Mayer G. Immunoglobulins-structure and func­tion // Microbiology and Immunology on-line / http://pathmicro.med.sc.edu.

Вернуться к началу