Подпишитесь на наши новости
Вернуться к началу с статьи up
 

АПОПТО́З

  • рубрика

    Рубрика: Биология

  • родственные статьи
  • image description

    В книжной версии

    Том 2. Москва, 2005, стр. 119

  • image description

    Скопировать библиографическую ссылку:




Авторы: В. Б. Черняк, В. П. Скулачёв

АПОПТО́З (от греч. ἀπόπτωσις – опа­де­ние), про­цесс са­мо­раз­ру­ше­ния кле­ток по ге­не­ти­че­ски де­тер­ми­ни­ро­ван­ной про­грам­ме в от­вет на оп­ре­де­лён­ные внеш­ние или внутр. сти­му­лы; один из ви­дов за­про­грам­ми­ро­ван­ной ги­бе­ли кле­ток (ЗГК). В от­ли­чие от слу­чай­ной ги­бе­ли кле­ток при по­вре­ж­де­нии, А. – нор­маль­ный фи­зио­ло­гич. про­цесс. Иные фор­мы ЗГК встре­ча­ют­ся на­мно­го ре­же и изу­чены зна­чи­тель­но ху­же, чем А., по­это­му тер­ми­ны «А.» и «ЗГК» час­то ис­пользу­ют­ся как си­но­ни­мы. А. ха­рак­те­рен для всех мно­го­кле­точ­ных эу­ка­ри­от. ЗГК с ря­дом при­зна­ков А. на­блю­да­ет­ся так­же у дрож­жей, где она иг­ра­ет роль в под­дер­жа­нии рав­но­ве­сия в по­пу­ля­ции кле­ток. В боль­шин­ст­ве слу­ча­ев А. слу­жит про­яв­ле­ни­ем т. н. са­му­рай­ско­го за­ко­на био­ло­гии («луч­ше уме­реть, чем оши­бить­ся»). Со­глас­но это­му за­ко­ну, жи­вая сис­те­ма об­ла­да­ет ме­ха­низ­ма­ми са­мо­ли­к­ви­да­ции, ко­то­рые вклю­ча­ют­ся, ес­ли она не справ­ля­ет­ся со сво­ей функ­ци­ей и ока­зы­ва­ет­ся не­же­ла­тель­ной для сис­тем с бо­лее вы­со­ким по­ло­же­ни­ем в био­ло­гич. ие­рар­хии. Яв­ле­ния за­про­грам­ми­ро­ван­ной ги­бе­ли опи­са­ны так­же для ми­то­хон­д­рий (ми­топ­тоз), групп кле­ток и ор­га­нов (ор­га­ноп­тоз) и це­ло­го ор­га­низ­ма (фе­ноп­тоз).

ЗГК хо­ро­шо из­вест­на в био­ло­гии как один из ме­ха­низ­мов эм­брио­наль­но­го раз­ви­тия (напр., от­ми­ра­ние хво­ста у го­лова­сти­ка, ран­ние эта­пы фор­ми­ро­ва­ния паль­цев у эм­брио­на по­зво­ноч­ных). Кон­цеп­ция А. как об­щей био­ло­гич. про­грам­мы сфор­му­ли­ро­ва­на англ. учё­ны­ми Дж. Кер­ром, А. Вил­ли и А. Кьюр­ри в 1972. Они же пред­ло­жи­ли и сам тер­мин. Урав­но­ве­ши­вая де­ле­ние кле­ток (ми­тоз), А. уча­ст­ву­ет в под­дер­жа­нии го­мео­ста­за ор­га­низ­ма. Иг­ра­ет центр. роль в им­мун­ных процессах, обес­пе­чи­вая, в ча­ст­но­сти, ги­бель не­зре­лых Т-лим­фо­цитов, реа­ги­рую­щих на «cвои» ан­ти­ге­ны, и фор­ми­ро­ва­ние раз­но­об­ра­зия В-лим­фо­ци­тов. Вы­клю­че­ние про­грам­мы А. ве­дёт к раз­ви­тию ра­ка и ау­то­им­мун­ных за­бо­ле­ва­ний. За­щит­ная функ­ция А. про­яв­ля­ет­ся в са­мо­унич­то­же­нии кле­ток, по­вре­ж­дён­ных стрес­са­ми или за­ра­жён­ных ви­ру­са­ми. Этот ме­ха­низм на­прав­лен на пре­дот­вра­ще­ние раз­ви­тия ин­фек­ции, об­ра­зо­ва­ния ге­не­ти­че­ски из­менён­ных кле­ток и кле­ток, об­ра­зую­щих ток­сич­ные для ор­га­низ­ма ве­ще­ст­ва. У выс­ших рас­те­ний ги­бель кле­ток, ок­ру­жаю­щих за­ра­жён­ный уча­сток (т. н. ги­пер­чув­ст­ви­тель­ный от­вет), яв­ля­ет­ся осн. ме­ха­низ­мом за­щи­ты от ин­фек­ции. Из­бы­точ­ный А. кле­ток во­круг по­вре­ж­дён­ных уча­ст­ков тка­ни ве­дёт к раз­ви­тию ише­мич. на­ру­ше­ний в серд­це (ин­фаркт) и в моз­ге (ин­сульт), а так­же к пост­трав­ма­ти­че­ским по­вре­ж­де­ни­ям по­зво­ноч­ни­ка. А. нерв­ных кле­ток оп­ре­де­ля­ет раз­ви­тие ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ных за­бо­ле­ва­ний (бо­лез­ни Альц­гей­ме­ра, Пар­кин­со­на, Хан­тинг­то­на), а А. лим­фо­ци­тов, по-ви­ди­мо­му, ле­жит в ос­но­ве раз­ви­тия СПИДа.

Осн. мор­фо­ло­гич. при­зна­ка­ми А. яв­ля­ют­ся ок­руг­ле­ние и сжа­тие клет­ки, при­во­дя­щие к её от­де­ле­нию от тка­ни, об­ра­зо­ва­ние ко­рот­ко­жи­ву­щих взду­тий («блеб­бов») на её по­верх­но­сти, сжа­тие и фраг­мен­та­ция яд­ра и, на­ко­нец, рас­пад на ок­ру­жён­ные мем­бра­ной фраг­мен­ты – апоп­тоз­ные тель­ца. Один из ран­них при­зна­ков А. – по­яв­ле­ние на по­верх­но­сти клет­ки фос­фа­ти­дил­се­ри­на – фос­фо­ли­пи­да, ко­то­рый в нор­ме на­хо­дит­ся на внут­рен­ней по­верх­но­сти кле­точ­ной мем­бра­ны. Это слу­жит сиг­на­лом для мак­ро­фа­гов и др. фа­го­ци­ти­рую­щих кле­ток, ко­то­рые по­гло­ща­ют апоп­тоз­ные клет­ки и тель­ца, не по­зволяя их со­дер­жи­мо­му вый­ти в ок­ру­жаю­щую сре­ду и вы­звать вос­па­лит. ре­ак­цию. Важ­ней­шие от­ли­чит. при­зна­ки А. – кон­ден­са­ция хро­ма­ти­на (ядер­но­го ком­плек­са ДНК и бел­ков) и по­сле­до­ва­тель­ная упо­ря­до­чен­ная фраг­мен­та­ция ДНК при уча­стии фер­мен­тов – ядер­ных эн­до­нук­ле­аз, ко­то­рые ак­ти­ви­ру­ют­ся при А. и по­сле­до­ва­тель­но рас­ще­п­ля­ют хро­мо­сом­ную ДНК на фраг­мен­ты до 200 пар нук­лео­ти­дов.

Изу­че­ние А. у не­ма­то­ды и у др. эу­ка­ри­от по­зво­ли­ло иден­ти­фи­ци­ро­вать ге­ны, кон­тро­ли­рую­щие эту про­грам­му. Один из них ко­ди­ру­ет спе­ци­фич. про­теа­зу, го­мо­ло­ги ко­то­рой (кас­па­зы) со­став­ля­ют це­лое се­мей­ст­во (из­вест­но 12) у выс­ших эу­ка­ри­от. Рас­ще­п­ляя и ак­ти­ви­руя друг дру­га в хо­де кас­ка­да ре­ак­ций, кас­па­зы уси­ли­ва­ют пер­во­нач. сиг­нал и обес­пе­чи­ва­ют раз­ру­ше­ние кле­т­ки.

Сиг­нал к за­пус­ку А. мо­жет по­сту­пить клет­ке из­вне от спе­ци­фических ре­цеп­то­ров не­ко­то­рых ци­то­ки­нов (напр., фак­то­ра нек­ро­за опу­хо­лей) или от внут­ри­кле­точ­ных сис­тем (напр., при ре­п­ли­ка­ции ДНК, сек­ре­ции бел­ков и др.) при на­ру­ше­нии их функ­цио­ни­ро­ва­ния. В обо­их слу­ча­ях пе­ре­да­ча сиг­на­ла А. тре­бу­ет до­пол­нит. ме­ха­низ­мов уси­ле­ния, ко­то­рые обес­пе­чи­ва­ют­ся др. бел­ка­ми, при­над­ле­жа­щи­ми к т. н. се­мей­ст­ву Bcl-2. Их ак­ти­ва­ция со­про­во­ж­да­ет­ся вы­хо­дом в ци­то­плаз­му бел­ков из меж­мем­бран­но­го про­стран­ст­ва ми­то­хон­д­рий, в т. ч. ци­то­хро­ма $c$, уча­ст­вую­ще­го в кле­точ­ном ды­ха­нии. При его свя­зы­ва­нии в ци­то­плаз­ме с адап­тор­ным бел­ком Apaf-1 об­ра­зу­ет­ся ги­гант­ский ком­плекс – апоп­то­со­ма, в ко­то­ром про­ис­хо­дит ак­ти­ва­ция од­ной из кас­паз. На­ря­ду с ци­то­хро­мом $c$ из ми­то­хон­д­рий вы­хо­дит бе­лок AIF, вы­зы­ваю­щий не­за­ви­си­мую от кас­паз фраг­мен­та­цию ДНК и ги­бель клет­ки, а так­же неск. др. бел­ков, уси­ли­ваю­щих апоп­тоз.

Важ­ную роль в ме­ха­низ­ме А. иг­ра­ют ио­ны $\ce{Ca^{2+}}$, це­ра­мид (про­дукт гид­ро­ли­за сфин­го­ли­пи­дов) и ак­тив­ные фор­мы ки­сло­ро­да (АФК). При по­вы­ше­нии их кон­цен­тра­ции в ци­то­плаз­ме за­пус­ка­ют­ся и уси­ли­ва­ют­ся сиг­наль­ные ме­ха­низ­мы А. Дол­го­жи­ву­щие АФК (напр., пе­р­оксид во­до­ро­да) уча­ст­ву­ют так­же в меж­кле­точ­ной пе­ре­да­че сиг­на­ла апоптоза.

В се­мей­ст­во Bcl-2 вхо­дят так­же бел­ки, бло­ки­рую­щие вы­ход ци­то­хро­ма $c$ из ми­то­хон­д­рий и ин­ги­би­рую­щие А. Др. се­мей­ст­во бел­ков (IAP) вклю­ча­ет ин­ги­би­то­ры кас­паз, бло­ки­рую­щие А. на за­вер­шаю­щих ста­ди­ях. Ак­ти­ва­ция ан­ти­апоп­тоз­ных бел­ков (на­ря­ду с инак­ти­ва­ци­ей про­апоп­тоз­ных, та­ких, как бе­лок р53) ха­рак­тер­на для мн. ти­пов опу­хо­лей, что обес­пе­чи­ва­ет бес­кон­троль­ное раз­мно­же­ние ра­ко­вых кле­ток и их по­вы­шен­ную ус­той­чи­вость к хи­мио- и ра­дио­те­ра­пии.

Лит.: Са­муи­лов В. Д., Оле­скин А. В., Ла­гуно­ва Е. М. Про­грам­ми­руе­мая кле­точ­ная смерть // Био­хи­мия. 2000. Т. 65. № 8; Stras­ser A., O’Con­nor L., Dixit V. M. Apop­to­sis sig­nal­ing // An­nual Rev­iew of Bio­che­mis­try. 2000. Vol. 69. № 7; Apop­to­sis: the mo­lecu­lar bi­ol­ogy of pro­grammed cell death. N. Y., 2002; When cells die II: a com­pre­hen­sive evalua­tion of apop­to­sis and pro­grammed cell death. Ho­boken, 2003; Da­nial N. N., Kors­meyer S. J. Cell death: criti­cal con­trol points // Cell. 2004. Vol. 116. № 2.

Вернуться к началу